本课题主要研究含有噻唑核心结构的AKT变构抑制剂的合成。AKT作为PI3K信号转导通路下游的信息分子,参与抑制细胞凋亡、促进细胞周期进程和细胞增殖等调控,具有促进癌细胞侵袭、转移等作用。已成为抗肿瘤药物研究的新靶点。在综合文献合成路线的基础上,根据逆合成分析,设计了目标化合物的合成路线,并在实施过程中对合成路线进行了修正,经11步反应成功合成了关键中间体(1R,3R)-1-(4-(2-溴-5-苯基噻唑-4-基)苯基)-3-羟基-3-甲基环丁胺甲酸叔丁酯6,总收率7.9%,并利用几个关键中间体,快速构建了化合物库。目标化合物以对溴苯乙酸为原料,经环氧丙烷重排、酯化、Swern氧化、亲核加成、水解、Curtius重排、亲核加成、NBS溴化、关环、重氮化溴代等反应制得。由中间体6、7和8,通过suzuki偶联、硫脲关环、缩合、取代等反应,制得一系列的活性化合物。以反式-1-(4-溴苯基)-3-羟基-3-甲基环丁氨甲酸叔丁酯为原料,经多种方法得到反式-3-羟基-3-甲基-1-(4-(2-苯乙基)苯基)环丁胺甲酸叔丁酯。其中通过催化氰基化及苄基格氏试剂亲核进攻得到目标化合物的方法简单,操作性强,选择性好,收率高。最终产物和部分中间体的结构,经液质联用色谱及核磁共振氢谱确证。