基于聚吡咯的诊疗一体化复合纳米粒子的制备及研究

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实现诊断与治疗一体化一直是肿瘤研究领域的目标。其中,构建多功能诊断治疗一体化纳米试剂不可或缺。近年来,光热治疗(PTT)以其对正常组织损伤小,靶向性高等优点引起了广泛的关注与研究。在治疗过程中,通过结合医学成像手段实现“诊疗一体化”能够确保更加有效的治疗效果。磁共振成像(MRI)作为一种针对软组织的临床医学成像手段,具有无损伤,分辨率高的优点,并在肿瘤的诊断领域被高度认可。此外,通过引入相应的造影剂能够凸显正常组织与病变组织的差异,从而增加诊断的精确程度。聚吡咯(PPy)作为一种共轭聚合物,具有优异的生物相容性,在近红外区域具有较强的吸收,能将近红外光转化为足够热量,是一种理想的光热治疗剂。然而聚吡咯化学结构稳定,难以直接对其进行修饰实现功能化。为解决上述缺点,本文选用生物相容性优异的聚多巴胺(PDA)和牛血清蛋白(BSA)来修饰聚吡咯,再进一步负载磁共振造影剂来构建诊断治疗一体化纳米粒子,并探索将其运用于肿瘤的诊断治疗中。本文第二章中,构建了核壳结构的PPy@PDA有机复合物纳米粒子(PPDE)。所得到的纳米粒子形貌均一,平均粒径为150nm,能均匀的分散于水相中。该纳米粒子在近红外区域具有明显的吸收峰,在波长为808 nm,能量密度为1.5W cm-2的近红外激光的照射下,含有PPDE的液体样品温度迅速升高,具有较好的光热性能。此外,聚多巴胺壳层中含有丰富的酚羟基,其与Fe3+的络合物可以作为T1模态的磁共振造影剂,通过临床磁共振扫描仪测定其纵向弛豫率为r1=5.05 mM-1s-1,此外,PDA壳层提供了新的化学反应位点,通过进一步修饰聚乙二醇(PEG)链来确保纳米粒子在体内的长循环时间。MTT测试结果表明所得的纳米粒子生物毒性低,相关的体外和体内测试结果表明该复合纳米粒子可以作为诊疗一体化试剂用于MRI引导的PTT。第三章中,选用天然的牛血清蛋白(BSA)作为吡咯聚合的稳定剂和生物矿化氧化釓的模板,通过“一锅法”构建了 PPy@BSA-Gd复合纳米粒子。所得到的纳米粒子平均粒径为50nm,并在水性条件下具有较好的稳定性。光热性能测试结果表明,PPy@BSA-Gd可以吸收808 nm的近红外激光,并将其转化为足够的热量导致肿瘤细胞凋亡。MTT及细胞荧光实验测试结果表明,PPy@BSA-Gd具有优异的生物相容性,并且能够被肿瘤细胞内吞。在MRI测试中,通过尾静脉注射PPy@BSA-Gd后,肿瘤区域随着时间的增加逐渐变亮,表明PPy@BSA-Gd具有较长的血液循环时间能够通过EPR(enhanced permeability and retention)效应在肿瘤区域聚集,并且可以作为性能优异的T1模态的磁共振造影剂使用。在体内光热治疗实验中,治疗组小鼠的肿瘤在14天的观测周期内完全热消融,并且没有明显的再生,展现出较好的光热治疗效果。相关结果表明,PPy@BSA-Gd在肿瘤的诊断与治疗领域具有较大的潜能。
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