人类生命健康的头号杀手——癌症,引起了大家广泛关注。尽管目前在癌症的治疗上取得了可期进展,但癌症的治愈率依然有限。化疗是目前临床上肿瘤治疗的常用手段。由于肿瘤血管的独特生理特性,通常50-150 nm的纳米粒子可通过高渗透长滞留（EPR）效应被动富集在肿瘤组织中。近年来,研究发现具有明确核壳结构的聚合物胶束可提高疏水性药物的溶解度、生物利用度和循环半衰期,是一种潜在的癌症治疗纳米药物递送系统。为实现肿瘤细胞内可控药物释放,研究人员通过在药物与聚合物之间引入具有肿瘤微环境响应（p H响应、还原响应、酶响应和活性氧（ROS）响应等）的化学键,获得了载药量准确可控,药物溶解度和稳定性显著提高的高分子前药递送系统。然而,这类递送系统的载药量和包封率通常较低（小于10%）,因此载药量不足仍是聚合物胶束在药物递送系统中的主要挑战之一。此外,单一治疗手段的实际治疗效果不尽如人意,而整合不同治疗方式的联合治疗为得到更好治疗效果和减少副作用提供了可能。如:当光动力治疗（PDT）与化疗联合使用时,不仅可以通过触发急性炎症和白细胞浸润来增强免疫反应,还可以减轻肿瘤细胞对化疗药物的耐药性。为此,本研究构建了一系列具有肿瘤微环境响应性的高分子前药递送系统,以实现提高载药量、可控释放化疗药物和PDT/化疗协同增强肿瘤治疗效果。首先,利用还原响应性的星形聚合紫杉醇前药（4-arm-PEG-SS-PTX,PSSP）与还原响应性二聚体（PTX-SS-PTX,di PTX）自组装,构建了具有高载药量和优异稳定性的新型高分子前药递送系统di P@PSSP。该递送系统的PTX载药量高达46.9%,在正常生理条件下稳定,可20天内纳米粒径基本保持不变。由于聚合物前药和二聚体中的二硫键,使其在高浓度谷胱甘肽（GSH）下实现紫杉醇（PTX）的可控彻底释放。将di P@PSSP胶束与红细胞共孵育6 h后,细胞形态保持完整,溶血率低于5%,显示出良好的生物相容性。此外,di P@PSSP胶束的纳米粒径为114.3 nm±2.1（PDI=0.219±0.016）,有利于肿瘤细胞通过EPR效应被动靶向摄取纳米药物,受胞内还原环境的影响,二硫键立即断裂,释放出高浓度的PTX,释放的PTX可破坏微管聚合-解聚的动态平衡,抑制有丝分裂并诱导细胞凋亡,在He La细胞中显示出良好的治疗效果。为进一步提高单一化疗的治疗效果,在前药基础上引入光敏剂可能实现级联放大联合治疗,为此,本文随后利用传统光敏剂二氢卟吩e6（Ce6）和ROS响应性PTX前药PEG-TK-PTX及高分子DSPE-PEG自组装,构建了具有ROS敏感和级联放大功能的光控高分子前药递送系统Ce6@PTP/DP。该递送系统由于含有缩硫酮键（TK键）和Ce6,使其在H2O2和光照条件下迅速失稳,表现出极强的敏感性。Ce6@PTP/DP胶束无论是在溶液中还是在He La细胞内,光照作用下均具有良好的产生ROS的性能,产生的足量ROS可直接杀死肿瘤细胞,发挥PDT治疗效果,同时还可进一步触发TK键断裂,可控释放药物PTX,实现化疗与光动力疗法的联合治疗。在细胞毒性实验中发现光照条件下Ce6@PTP/DP的细胞毒性明显强于单一化疗和单一PDT对照组。以上结果表明,Ce6@PTP/DP胶束在治疗过程中表现出优异的级联放大协同治疗效果。鉴于传统光敏剂的聚集猝灭效应（ACQ效应）会极大地阻碍PDT在实际治疗中的应用,本文还构建了具有聚集诱导发光（AIE）性能的光控高分子前药递送系统。该递送系统利用点击反应（Click反应）合成了聚合物前药PEG-DBCO-PTX,其内部设计的ROS敏感TK键可高效可控释放PTX,并AIEgen光敏剂Y6负载至其疏水核中获得Y6@PDP/DP胶束,该体系具有优异AIE性能的光敏剂Y6使该递送系统弥补了传统光敏剂ACQ效应的短板。光敏剂被负载至胶束后仍具有优越的光稳定性能,对Y6@PDP/DP胶束培养的细胞样品进行高强度的光扫描或光漂白200次后,其荧光信号几乎没有衰减。在小鼠体内实验中,具有合适粒径的Y6@PDP/DP纳米粒子可在静脉循环到达肿瘤部位时通过EPR效应被动靶向富集,在特定波长光照下,Y6@PDP/DP产生大量的ROS,一方面实现光动力治疗,另一方面促使前药递送系统中ROS敏感的TK键发生断裂,高效彻底地释放出化疗药物PTX,有效地实现了PDT/化疗联合治疗。相比单一的化疗或光动力治疗模型,注射了高分子前药递送系统Y6@PDP/DP并配合光照治疗的小鼠肿瘤明显得到抑制,治疗效果显著增强。此外,各器官成像和组织切片都显示该胶束对体内其他各器官损伤非常小。因此,该高分子前药系统通过AIEgens光敏剂的引入,不仅解决了传统光敏剂ACQ效应,还实现了PDT/化疗联合增强协同治疗的效果。