聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerases,PARPs]广泛存在于真核细胞中,是一类重要的多功能蛋白质翻译后修饰酶,通过对各种核蛋白进行修饰参与蛋白翻译、细胞凋亡等细胞生理活动的调节。PARP1蛋白被抑制会导致细胞对DNA损伤敏感,因此PARP1抑制剂最初被用当作放化疗的增敏剂使用;直到其与BRCA1/2基因的合成致死关系被阐明,人们才意识到它有作为靶向药物的潜质。自2014年FDA批准上市第一例PARP1抑制剂药物奥拉帕尼至今上市药物已达4种,处于研发阶段的临床实验更是捷报频传,表明PARP1已真正成为近年肿瘤治疗的新热靶点。本文对PDB库中具有实验值的13个人源PARP1-小分子晶体结构分别进行了40纳秒的分子动力学模拟,首先结合MM/GBSA计算焓变,再使用AS-IE法将相互作用熵引入,通过丙氨酸扫描计算单个氨基酸对结合自由能的贡献及加总得到的总自由能;再挑选合适的时间段用传统的MM/GBSA中normal mode模块计算熵变,将计算结果对照实验值进行比较。计算结果显示,MM/GBSA方法计算值与实验值的平均绝对误差为5.49 kcal/mol,而AS-IE方法为2.0 kcal/mol。结论为,用相互作用熵的方法将熵引入丙氨酸变异可有效降低预测值与实验值间的误差。并在此基础上抽选了其中5个PARP1蛋白-配体体系,利用对接软件GLIDE在FDA批准上市的药物数据库中虚拟筛选出一些打分低于原配体的小分子,对以PARP1为靶点的药物设计提供了少许思路。