寻找疾病积极有效的治疗方式是人类2000多年来的主要目标,在过去六十多年,多功能的药物运输系统一直是生物医学领域研究的热点。纳米载体具有结构可控和可修饰等特点,可以将载体进行一定的功能化修饰以达到各种目的来实现高疗效,例如:监测治疗过程、增加疏水性药物的水溶性、减少药物在体循环过程的泄露、增加药物在器官或细胞的特异性积累等。目前,通过在载体上修饰具有环境刺激响应性的结构可以实现药物的控制释放。但是如何提高疗效,减小药物的毒副作用,降低药物多次使用导致的耐药性等仍然是纳米载体亟待解决的问题,因此我们设计出了两种纳米药物载体。本文首先设计了一种酸诱导电荷反转的pH以及还原响应磁靶向纳米载体(DOX-loaded D-P-MNPs)。该药物运输系统在载体和癌细胞膜之间表现出较弱的斥力,从而增强了癌细胞对载体的内化作用。当纳米载体进入细胞后,在细胞内低pH的影响下,表面电荷由负反转为正,有助于载体逃逸溶酶体,顺利释放药物至细胞核。此外,载体中的双硫键被细胞内游离的谷胱甘肽还原断裂,导致载体结构的进一步裂解,使被包裹的DOX迅速释放至细胞核。体外释放研究曲线证明了与结构相对应的连续刺激释放模式。在小鼠体内实验研究表明,载体具有较好的治疗效果并且具有和PBS类似的低毒副作用。肿瘤以及重要器官的H&E染色和免疫组织化学分析以及病理测试证实了载体的高抗肿瘤活性和低组织毒性。因此,该药物运输系统在癌症临床化疗领域具有良好的应用前景。此外,尽管设计的载体可以帮助药物靶向有选择性地释放至肿瘤细胞,但药物的多次使用会导致肿瘤细胞产生耐药性。耐药性一旦产生,药物的化疗作用就明显下降,这样既降低了治疗效果,也造成药物的浪费,同时也给病人带来更多痛苦。许多研究表明,硒(Se)可以增加癌细胞对常规抗癌药物的敏感性。所以,在第二个课题中,我们将硒纳米粒子引入DOX-loaded D-P-MNPs,得到包载硒纳米粒子(Se NPs)的pH/还原双响应磁靶向纳米载体(Se@DOX-loaded D-P-MNPs),达到增加癌细胞对DOX的敏感性,进一步完善纳米载体进而提高疗效的目的。粒径和透射电镜结果证明Se NPs的成功引入以及Se@DOX-loaded D-P-MNPs具有合适的粒径。体外释药结果证明载体具有良好的药物控制释放行为。在体外细胞毒性实验中,在包载等量DOX的情况下,Se@DOX-loaded D-P-MNPs的毒性较上一个课题的DOX-loaded D-P-MNPs有明显的提升,说明Se的引入有效增强了载体的抗癌作用,而载体本身并不具有明显的毒性。综上所述,为了提高疗效,减小药物对生物体的毒副作用,我们首先合成了pH/还原双响应磁靶向纳米载体来实现控制释放。随后为了降低癌细胞对药物的耐药性,提高药物的利用度,我们又合成了包载硒纳米粒子的pH/还原双响应磁靶向纳米载体用于提高癌细胞对药物的敏感性。我们相信这两种纳米药物载体将对后续的研究提供有价值的思路和参考。