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目的:探讨非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)小鼠ERS(endoplasmic reticulum stress,ERS)后介导IRE-1α-XBP-1信号通路中各相关基因的表达。观察二甲双胍改善脂肪肝的治疗作用,探讨其对ERS中IRE-1α-XBP-1信号通路的影响机制。方法:将C57BL/6J雄性8周小鼠40只分为三组:健康对照组、高脂组和二甲双胍组,健康对照组小鼠常规喂养;高脂组及二甲双胍组均给予高脂饮食喂养。二甲双胍组于造模成功后给予二甲双胍药物干预4周。通过检测三组小鼠肝脏的病理变化,观察小鼠肝脏脂肪变程度。选取高脂组和二甲双胍组肝标本进行肝脂肪病变程度分级,同时测定其肝细胞凋亡指数及BCL-2m RNA、Bimm RNA、BCL-2蛋白、Bim蛋白的值,探讨NAFLD脂肪肝病变程度与肝细胞调亡的关系。检测肝组织中内质网应激标志物GRP78m RNA、IRE1ɑm RNA及IRE1ɑ蛋白表达水平;Real-Time PCR方法检测肝组织中JNKm RNA及Bcl-2m RNA、Bimm RNA等细胞凋亡相关基因表达,Western-blot方法检测Bcl-2、Bim、JNK等凋亡蛋白水平表达差别。同时TUNEL法测定肝细胞凋亡指数。结果:对比健康对照组小鼠,高脂组小鼠的肝脏脂肪病变程度有非常显著增加[(3.12±0.83)比(0.73±0.13)](P<0.01),与高脂组相比,二甲双胍组小鼠肝脏脂肪病变程度显著减轻[(1.63±0.74)比(3.12±0.83)](P<0.05)。F2级脂肪肝的与F1级脂肪肝细胞凋亡指数[(0.40±0.53)比(0.21±0.36)]、Bimm RNA[(0.0036±0.0012)比(0.0036±0.0012)]、Bim蛋白[(0.31±0.06)比(0.17±0.02)]的值有非常显著差异(P<0.01),BCL-2m RNA[(0.0082±0.0011)比(0.0128±0.0011)]、BCL-2蛋白[(0.33±0.09)比(0.50±0.09)]有显著差异(P<0.05)。F3级脂肪肝与F2级脂肪肝细胞凋亡指数[(0.57±0.37)比(0.40±0.53)]、BimmRNA[(0.0050±0.0007)比(0.0036±0.0012)]、BCL-2蛋白[(0.20±0.06)比(0.33±0.09)]有显著差异(P<0.05)。F4级脂肪肝与F3级脂肪肝细胞凋亡指数[(0.71±0.62)比(0.55±0.37)]、BCL-2m RNA[(0.0046±0.0008)比(0.0064±0.0003)]、Bimm RNA[(0.0076±0.0013)比(0.0050±0.0007)](P<0.05)、Bim蛋白[(0.57±0.06)比(0.40±0.06)]的值均有显著差异(P<0.05))。对比健康对照组小鼠,高脂组小鼠肝组织的GRP78m RNA[(0.0033±0.0011)比(0.0014±0.0006)]、IRE-1ɑm RNA[(0.0169±0.0028)比(0.0137±0.0032)]、IRE-1ɑ蛋白[(0.41±0.08)比(0.32±0.04)]水平表达有显著升高(P<0.05)。高脂组ERS介导的与凋亡有关的基因JNKm RNA[(0.0014±0.0003)比(0.0007±0.0003)]、JNK蛋白[(0.53±0.11)比(0.25±0.21)]有显著上升(P<0.05)、Bimm RNA[(0.0056±0.0019)比(0.0018±0.0010)]表达有非常显著上升(P<0.01),凋亡抑制基因Bcl-2蛋白[(0.17±0.06)比(0.33±0.13)]表达水平显著下降(P<0.05)。TUNEL法测定肝细胞凋亡指数[(0.61±0.55)比(0.34±0.27)]有非常显著上升(P<0.01)。在使用二甲双胍4周后,与高脂组相比,二甲双胍组小鼠内质网应激标志物GRP78m RNA[(0.0023±0.0005)比(0.0033±0.0011)]、IRE1ɑm RNA[(0.0127±0.0037)比(0.0169±0.0028)]表达水平有显著减少(P<0.05)。二甲双胍组ERS介导的与凋亡有关的基因JNKm RNA[(0.0010±0.0003)比(0.0014±0.0003)]、JNK蛋白[(0.28±0.24)比(0.53±0.11)]有显著下降(P<0.05)、Bimm RNA[(0.0028±0.0018)比(0.0056±0.0019)]有非常显著下降、Bim蛋白[(0.24±0.29)比(0.45±0.18)]表达显著下降(P<0.05),凋亡抑制基因Bcl-2m RNA[(0.0102±0.0031)比(0.0063±0.0018)]有非常显著增加(P<0.01)。Bcl-2蛋白[(0.43±0.10)比(0.17±0.06)]表达水平显著增加(P<0.05)。TUNEL法测定肝细胞凋亡指数[(0.32±0.24)比(0.61±0.55)]有非常显著下降(P<0.01)。结论:(1)通过高脂饲料喂养的办法成功诱导NAFLD小鼠模型。(2)脂肪肝小鼠模型存在ERS。(3)脂肪肝小鼠模型中脂肪肝的严重程度与肝细胞的凋亡正相关。(4)ERS介导IRE-1α-XBP-1信号通路可以通过上调JNK蛋白表达促进肝细胞凋亡,从而参与NAFLD进程。(5)二甲双胍可以抑制NAFLD的内质网IRE-1α-XBP-1信号通路的强度减轻肝细胞凋亡程度,从而明显减轻NAFLD的肝脏脂肪病变程度或延缓NAFLD的进程。