【摘 要】
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背景:肺高压（Pulmonary hypertension,PH）是一种以肺血管病变为主要病理特征的致命性疾病,其发病机制至今尚未阐明。肺血管重构是肺高压及其并发症的主要病理生理基础,也是肺高压治疗不佳的主要原因。自噬于正常状态下可作为机体的保护机制以对抗各种疾病,但自噬失调在一定条件下会加剧疾病的发展。目的:明确ATG-7（Autophagy related gene-7）在PH患者肺组织中的表
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背景:肺高压（Pulmonary hypertension,PH）是一种以肺血管病变为主要病理特征的致命性疾病,其发病机制至今尚未阐明。肺血管重构是肺高压及其并发症的主要病理生理基础,也是肺高压治疗不佳的主要原因。自噬于正常状态下可作为机体的保护机制以对抗各种疾病,但自噬失调在一定条件下会加剧疾病的发展。目的:明确ATG-7（Autophagy related gene-7）在PH患者肺组织中的表达,探究小鼠肺动脉平滑肌细胞（Pulmonary arteries smooth muscle cells,PASMCs）特异性缺失ATG-7基因所引起肺部的病理生理现象,阐明ATG-7参与调节肺高压的机制。方法:本研究分为四个部分:（1）收集肺高压患者的肺动脉组织;（2）建立慢性缺氧诱导的PH小鼠模型;（3）构建基因敲除小鼠模型;（4）通过体外实验探究ATG-7参与肺高压的分子机制。基于上述四部分开展一系列体内外实验:（1）利用H&E,Masson等形态学染色的方法观察PH患者肺动脉血管壁和PH小鼠肺血管结构的改变;（2）血流动力学方法测定缺氧诱导肺高压小鼠的右心室收缩压（Right ventricular pressure,RVP）和右心室重量指数（Right ventricular mass index,RVMI）;（3）基于免疫组织化学,免疫印迹等检测方法测定PH患者肺血管和PH小鼠肺血管中ATG-7的表达;（4）采用超声、血流动力学检测和免疫组织化学等方法验证ATG-7基因敲除小鼠模型构建成功以及ATG-7基因敲除对小鼠心肺结构和功能的影响;（5）利用干扰及过表达基因技术,检测ATG-7在小鼠肺动脉平滑肌细胞上的功能及探究可能的作用机制。结果:（1）H&E,Masson以及弹力纤维等形态学染色结果表明,PH患者肺血管相比于对照组患者肺血管,其胶原纤维网变形、分布杂乱,胶原含量有所增加、多数弹力纤维断裂,细胞核数目增多。PH小鼠肺部中小动脉中膜增厚,管腔变小,动脉壁胶原纤维含量增多;（2）血流动力学结果表明,PH小鼠相比Control小鼠的RVP和RVMI均显著升高;（3）ATG-7表达量在PH患者肺血管及PH小鼠肺组织中均显著上调;（4）基于组织免疫荧光和蛋白质印迹等实验证明SMC-ATG-7-/-小鼠模型成功。血流动力学检测结果直接表明SMC-ATG-7-/-小鼠RVP升高,超声结果间接表明SMC-ATG-7-/-小鼠肺动脉压力升高,同时心脏结构和功能均发生改变。H&E形态学染色结果说明SMC-ATG-7-/-小鼠肺部中小动脉中膜增厚且外膜胶原增多;（5）在小鼠PASMCs上干扰ATG-7的表达,能够促进PASMCs增殖、迁移水平上调以及细胞表型的转换。反之,转染质粒以过表达ATG-7能够相对抑制细胞增殖能力。ATG-7沉默通过PP2A/4EBP-1/elf-4E的通路参与调节血管重构。结论:PH患者及PH小鼠肺组织中ATG-7表达上调,而ATG-7缺失也能引起肺高压。我们的研究揭示了ATG-7沉默可通过PP2A/4EBP1/elf-4E信号通路提高细胞增殖水平,促进肺血管重构,为提出治疗PH的新靶标。
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