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目的:通过对巴豆苷药效学、安全性、药代动力学三个方面的研究,初步评价巴豆苷抗急性髓性白血病的成药性。方法:采用MTT法检测巴豆苷对MV4-11细胞及3种正常细胞株的体外抑制活性,评价巴豆苷的细胞毒性,研究巴豆苷在不同剂量下对急性髓性白血病细胞增殖活力的影响。采用Western Blot蛋白印记检测法分别检测巴豆苷对MV4-11细胞内FLT3及其下游蛋白、HDACs蛋白2条信号通路相关蛋白表达的情况。采用最大耐受量试验方法确定巴豆苷对小鼠的最大耐受药量,对巴豆苷的安全性进行评价。建立高效液相色谱法测定大鼠血浆中和小鼠组织及血浆中巴豆苷浓度的方法。大鼠按12.5、25.0、50.0 mg/kg三个剂量单次尾静脉注射巴豆苷溶液,于给药前及给药后不同时间点眼眶取血,利用高效液相色谱法测定巴豆苷的血药浓度,应用Phoenix Win Nonlin药代动力学软件计算药动学参数。采用体外37℃孵育全血的方法,测定巴豆苷的血浆分配系数。小鼠按35.7 mg/kg剂量单次尾静脉注射巴豆苷,并于给药后不同时间点采集小鼠心、肝、脾、肺、肾、脑及血浆,利用高效液相色谱法测定各组织和血浆中巴豆苷的含量。结果:巴豆苷对MV4-11细胞的增殖抑制效果较其他细胞显著,IC50为11.6±2.7μM;对人正常胚肾细胞系HEK293A、人正常乳腺上皮细胞系MCF-10A和小鼠原B细胞株抑制活性较弱,IC50均大于160μM。巴豆苷作用7 h能下调MV4-11细胞内p-FLT3、p-STAT5、p-Erk1/2、p-AKT、p-m TOR蛋白的表达水平,而对STAT5、Erk1/2、AKT、m TOR总蛋白表达量无明显影响,在巴豆苷与MV4-11细胞作用20 h后,巴豆苷能够下调HDAC3、HDAC6、NF-κB、c-Myc蛋白的表达水平,抑制MV4-11细胞内FLT3总蛋白的表达。巴豆苷按100 mg/kg剂量尾静脉给药后连续观察14 d,发现给药后小鼠出现行动缓慢、耸毛、呼吸急促等毒性反应,但均于1 d后恢复正常。实验结束后动物脱颈椎处死,对各主要脏器进行肉眼检查,主要脏器位置、颜色、大小均无异常改变。巴豆苷组和空白组小鼠在给药后第1 d,体重变化数据有明显差异(P<0.001)。在给药后第7、14 d后给药组体重与空白组比较无明显差异。大鼠血浆中巴豆苷线性范围为0.135~54.0μg/m L;批内、批间的准确度均在±15%以内,批内、批间的精密度均<15%;巴豆苷提取回收率的平均值为105.3%。大鼠按12.5、25.0、50.0 mg/kg三个剂量单次尾静脉注射巴豆苷溶液,巴豆苷Cmax分别为4.35±1.72、17.28±7.61、58.32±16.29μg/m L;t1/2分别为30.77±7.44、49.43±18.76、53.26±13.73 min;AUC0-t分别为34.3±10.4、125.5±45.9、353.4±117.6μg/m L·min。单因素方差分析显示三个研究剂量之间的Cmax/剂量,AUC0-t/剂量和AUC0-∞/剂量存在显著差异,Cmax和AUC0-t在给药剂量范围内呈非线性。6.75、13.5和33.75μg/m L的巴豆苷孵育360 min后KRBC/PL值分别为8.55±1.55、8.72±1.42和8.74±2.19。组织分布方法学考察结果表明各脏器组织匀浆样品及血浆样品中巴豆苷含量的标准曲线均呈线性,且相关系数均大于0.99;各脏器组织匀浆样品及血浆样品中巴豆苷的定量下限均为0.135μg/m L;巴豆苷批内、批间的准确度均在±15%以内,批内、批间的精密度均<15%;巴豆苷在各脏器组织匀浆样品及血浆样品中提取回收率的平均值均大于85%。小鼠按35.7mg/kg剂量单次尾静脉注射巴豆苷,除脑组织外,在其心、肝、脾、肺、肾等主要脏器组织中均有分布,其中在肝中的分布浓度最高,其次为肾脏组织。心脏,脾脏组织,肺组织中的分布浓度接近,脑中各时间点均未测到巴豆苷。结论:巴豆苷对MV4-11细胞株具有明显的抑制作用,且可以通过抑制MV4-11细胞内FLT3信号通路和HDACs信号通路的相关蛋白表达产生抗白血病作用;巴豆苷毒性较低,最大耐受量为100 mg/kg;在剂量12.5~50.0 mg/kg范围内,单次尾静脉注射巴豆苷在大鼠体内的药动学为非线性动力学模式;巴豆苷在小鼠体内分布广泛,且肝脏中的药物量远大于其他组织,始终是分布的优势组织。