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淋巴水肿-双行睫综合征（lymphedema-distichiasis syndrome,LDS）是常染色体显性遗传疾病,由FOXC2基因突变所致,是一种罕见的发育障碍,会影响淋巴管系统的形成,主要症状为下肢慢性淋巴水肿和双行睫。淋巴水肿虽不致命,但严重影响身体健康及肢体美观,病情严重者可致残。双行睫是由于睑板腺的异常分化,在眼睑缘正常睫毛的后方另生一排睫毛,这些多余的睫毛往往向后倾斜,擦伤角膜,导致角膜刺激引起流泪,甚至造成角膜上皮损伤和感染,形成角膜溃疡,可不同程度地影响视力。本研究收集了两个LDS家系（2263和2355）,旨在筛查FOXC2的致病突变并对突变进行功能研究。在2263家系中发现FOXC2基因的c.936937insCGCCGCC（p.Tyr313ArgfsX152）突变,此突变与欧洲的一个LDS家系的突变相同;在2355家系中,发现一个新的FOXC2基因的c.937938insGCCGCCT（p.Tyr313CysfsX152）突变;这两个突变均为移码突变。由于目前FOXC2致病突变的功能研究较少,且为了研究位于FOXC2蛋白不同结构域的突变对蛋白功能的影响,故又从FOXC2基因突变导致的淋巴水肿和/或双行睫的病例报道中筛选了6个突变（Ile85Asn、Tyr99X、Asn118Lys、Lys132Glu、Ser370Thr、Gln444Arg）,通过RT-qPCR、亚细胞定位和双荧光素酶等体外实验研究8个FOXC2突变蛋白的表达、细胞定位和反式转录激活能力等。由于移码突变,这两个家系的FOXC2突变蛋白丢失了C端重要的结构域和蛋白的磷酸化修饰,突变蛋白虽能定位于核内,但核内染色质发生皱缩,且突变蛋白与DNA的结合活性和反式激活能力减弱。另外4个来源于LDS家系且位于FOXC2蛋白叉头结构域（FHD）的致病突变（Ile85Asn、Tyr99X、Asn 118Lys和Lys132Glu）改变了原有氨基酸残基与氨基酸残基以及与DNA的结合方式,蛋白表达量减少,突变蛋白不能正确定位于细胞核,Ile85Asn和Lys132Glu突变蛋白还出现了核内聚集的现象。同时,这4个突变蛋白的反式转录激活能力均减弱。Ser370Thr突变蛋白在细胞内的定位以及反式转录激活能力与野生型没有明显差异,但其蛋白表达量增加。Gln444Arg突变蛋白在细胞内的定位与野生型一致,但其蛋白表达量和反式转录激活能力增加,是一种功能获得性的突变。通过进一步的研究发现,LDS不仅与FOXC2蛋白的表达量、细胞定位和转录激活能力等的改变有关,同时还可能与ANGPT2和RASAL3基因表达下调相关。