【摘 要】
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喹诺酮类抗生素因其具有广谱、低毒、高效等特性在医疗、畜牧、养殖业被广泛应用,自1962年上市以来,在治疗细菌感染和疾病预防方面有着重要作用。良好的市场前景使其被长期的生产和使用并在环境中大量蓄积,破坏生态环境,最终对人类健康带来危害。抗生素不仅能杀死细菌,也可通过影响细胞代谢方式对免疫细胞产生作用,降低其免疫功能。巨噬细胞作为机体内一类特有的免疫效应细胞,在机体免疫方面扮演着重要的角色,当受到刺激
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喹诺酮类抗生素因其具有广谱、低毒、高效等特性在医疗、畜牧、养殖业被广泛应用,自1962年上市以来,在治疗细菌感染和疾病预防方面有着重要作用。良好的市场前景使其被长期的生产和使用并在环境中大量蓄积,破坏生态环境,最终对人类健康带来危害。抗生素不仅能杀死细菌,也可通过影响细胞代谢方式对免疫细胞产生作用,降低其免疫功能。巨噬细胞作为机体内一类特有的免疫效应细胞,在机体免疫方面扮演着重要的角色,当受到刺激时可形成两种不同的极化表型即促炎型（M1）与抗炎型（M2）,两者功能特征和免疫应答截然不同。目前关于抗生素对免疫细胞的影响大多围绕临床剂量,浓度在1 mg/L左右,但抗生素在环境中的残留剂量非常低,残留浓度多为μg/L级。因此,本课题选取巨噬细胞RAW264.7作为靶细胞,观察三种喹诺酮类抗生素（环丙沙星、诺氟沙星、吡哌酸）在低浓度（0.1μg/L）、中浓度（10μg/L）、高浓度（1000μg/L）下对巨噬细胞的极化诱导,探究不同浓度的抗生素对巨噬细胞迁移能力及极化分型的影响,并对其极化通路机制进行深入研究。通过倒置显微镜观察巨噬细胞形态,细胞划痕法检测细胞迁移能力,ELISA试剂盒法检测细胞中炎性因子IL-6、IL-12的分泌,Western blot法检测Notch1、Hes1、JNK、p-JNK、c-jun、JAK2、p-JAK2、STAT3、p-STAT3蛋白的表达,免疫荧光检测p-STAT3入核情况。探究对巨噬细胞Notch、JNK、JAK2/STAT3通路机制的影响。结果表明:在0.1μg/L浓度时细胞形态由圆形变为梭型并伴有伪足出现,同时促进炎性因子IL-6、IL-12的分泌并增强了巨噬细胞迁移能力;在10μg/L浓度时巨噬细胞形态大部分仍呈圆形,IL-6、IL-12分泌有所上升,但对巨噬细胞迁移能力无显著影响;在1000μg/L浓度时巨噬细胞形态无明显变化,对IL-6、IL-12的分泌无明显影响,此时对巨噬细胞的迁移能力起到了抑制作用。三种喹诺酮类抗生素在低剂量时对巨噬细胞的诱导符合M1型巨噬细胞的特点。三个浓度的三种抗生素均对JNK、JAK2、STAT3蛋白表达无明显影响,仅在0.1μg/L浓度时显著提高了Notch1、Hes1、p-JNK、c-jun、p-JAK2、p-STAT3蛋白表达水平,且核内可见p-STAT3蛋白荧光;说明三种抗生素在低剂量时激活了Notch、JNK、JAK2/STAT3通路,诱导巨噬细胞向M1极化。综上所述,低剂量的三种喹诺酮类抗生素可以使巨噬细胞RAW264.7形态向M1型转化并增强其迁移能力,可通过Notch、JNK、JAK2/STAT3通路诱导巨噬细胞向M1型发生极化。中、高剂量的三种喹诺酮类抗生素对巨噬细胞RAW264.7形态无明显影响,对巨噬细胞的迁移能力显著抑制,是否诱导细胞向M2型发生极化还需进一步研究。三种喹诺酮类抗生素在环境残留水平下对巨噬细胞RAW264.7形态、迁移能力均具有一定的影响,并可诱导其极化分型。
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