活性氧(ROS)在许多生物功能中扮演着重要的角色。低浓度的ROS可以充当信使分子,调节细胞功能;高浓度的ROS则会引起细胞损伤并最终导致细胞死亡,因此通过小分子试剂调节细胞内的氧化还原态显得极为有意义。生物巯基包括半胱氨酸(Cysteine,Cys)、高半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)、谷胱甘肽(Glutathione,GSH)和蛋白巯基。生物巯基的氧化不仅参与氧化损伤的保护,还在酶的催化机制和信号转导过程中起到重要作用。在本论文的研究工作中,我们围绕着小分子化合物与生物硫醇之间的相互作用来实现干预细胞内的氧化还原平衡,开展了以下工作:(1)具有模拟谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)功能的有机硒化合物的合成以及这些化合物对神经细胞氧化性损伤的保护;(2)有机硒化合物通过生物硫醇来产生ROS,进而通过氧化应激来诱导肿瘤细胞凋亡;(3)设计合成特异性检测硫醇的探针,并应用于巯基蛋白的可逆性标记。主要的内容包括如下几章:第一章:对生物硫醇和ROS作了简单的介绍,并对它们在生物体的氧化还原调节中扮演的角色以及与疾病的关系进行了概述。接着对检测生物巯基的荧光探针进行了分类概述。最后对微量元素硒在生命体中的功能以及有机硒化合物的研究进展做了简单的介绍。第二章:根据文献合成一系列有机硒化合物,通过体外GPx模型对这些含硒化合物的GPx模拟活性进行了初步的筛选,得到活性较好的二硒醚DTDS。进一步的研究发现,DTDS不仅可以减少ROS在细胞内的囤积,还能够激活细胞内的Nrf2通路,诱导II相代谢酶基因的表达,有效的保护了氧化应激对PC12细胞的损伤,为其发展为潜在的神经保护性分子提供了理论基础。第三章:在细胞中,含硒化合物可以代谢为硒醇负离子,硒醇负离子可以氧化生物硫醇并将电子转移至氧气,生成超氧阴离子,对细胞产生氧化应激。在本章中,我们对一系列含硒的有机小分子的抗肿瘤活性进行了测试,发现二硒醚12可以很好的抑制Hep G2细胞的生长。通过对其作用机制的探究,发现化合物12不仅可以诱导超氧阴离子的产生,加速ROS在肿瘤细胞中的囤积,还能够抑制细胞的抗氧化系统,减弱细胞抵御氧化应激的能力。二硒醚12可以激活细胞的凋亡信号通路,最终诱导细胞凋亡来杀死肿瘤细胞。第四章:在本章中,我们利用硫代磺酸酯骨架,第一次合成并报道了一个可以特异性识别巯基的探针BODIPY-TS。通过对探针进行一系列的研究,发现该探针具有毒性低、高选择性、响应快和定量与巯基作用的特点。此外,BODIPY-TS还可以对蛋白质巯基通过二硫键的形式实现变亮标记,生理还原剂很容易将这些二硫键清除,并完全恢复蛋白的功能。BODIPY-TS是第一个实现对蛋白可逆性变亮标记的探针。