G蛋白偶联受体(GPCRs)是真核生物细胞膜上重要的膜蛋白受体，它的主要功能是感知神经递质、激素等外界信号刺激，触发细胞对这些信号迅速做出反应。目前，GPCRs被公认为重要的药物靶标，基于GPCRs的上市药物占全球药物市场的40％以上。因此，深入揭示GPCRs的作用机理对于药物设计和研发至关重要，而获得该类蛋白的精细三维结构对于探索其细微的调控机制意义重大。本博士论文以羟基羧酸受体2(Hydroxy-Carboxylic Acid Receptor2，HCA2)为主要研究对象，使用结构生物学的技术手段对其进行了详细研究。同时论文中也涉及诺如病毒特异识别组织血型抗原的结构研究。这两个与人类疾病密切相关的蛋白结构与功能的研究为深入了解其致病机理和药物研发打下了理论基础。　　HCA2是一个与脂类代谢相关的G蛋白偶联受体，属于A类GPCR家族蛋白，是治疗血脂代谢紊乱和心血管疾病的重要靶点，与血管炎症、帕金森综合症、多样性硬化、结肠癌、神经方面疾病和中性粒细胞凋亡密切相关。目前针对该受体开发的药物以激动剂为主，这些药物均有高尿酸血症和皮肤发红等副作用。三维结构的缺乏是阻碍开发高特异性药物的主要原因之一。我们通过LCP方法解析了分辨率为2.7(A)的HCA2晶体结构，蛋白的N端与胞外loop区由三对二硫键相连，形成‘帽子’结构将结合口袋覆盖。通过与A类GPCR中β2肾上腺素受体结构比对，HCA2更接近于β2-AR非激活态结构。在结构分析的基础上，通过细胞信号通路的功能实验（以Tango实验），检测HCA2中关键氨基酸残基在配体结合中的作用。探讨了结构中可能存在钠离子的别构调控作用，这在GPCRA家族中相对保守。HCA2添加或不添加激动剂进行结晶实验，解析的受体结构的结合口袋含有未知的电子密度，使用质谱方法检测可能的结合分子模型，进一步的研究将为阐明HCA2受体的分子调控机制和寻找新的配体药物提供依据。　　诺如病毒是引起人类急性肠胃炎的主要非细菌性病原体，包含多种基因族和基因型，主要通过识别和结合人或动物肠道粘膜上的组织-血型抗原(HBGAs)对宿主进行特异性侵染。诺如病毒衣壳蛋白上的二聚化P蛋白介导与HBGAs受体结合。本论文选取人源GⅡ.3病毒株TV24和猪源GⅡ.11病毒株VA34作为研究和分析对象，解析了2.6(A)的TV24P蛋白母体结构和2.5(A)的与A型四糖复合物结构，以及2.0(A)的VA34P蛋白母体结构。　　TV24和VA34的P蛋白序列同源性大于60％，对比发现其结构的差异主要在结合口袋附近的几个柔性环区域。TV24的P蛋白中心结合口袋有两个凹槽，分别与结合A型HBGAs的岩藻糖和乙酰基葡萄糖有关。而在VA34的P蛋白中，结合口袋相对平坦，存在一定的空间位阻，蛋白与寡糖之间缺乏较强的相互作用。通过结合口袋中心区域氨基酸残基突变实验，证实了R358，K363和D388在TV24的P蛋白颗粒结合寡糖上起到了重要作用。通过VA34的P蛋白关键氨基酸残基的回复突变实验，证实Q355和V451位点双点突变减少空间位阻并增强疏水作用对识别人类组织血型抗原的重要性。研究结果证实了诺如病毒与人类组织-血型抗原相互作用的复杂性，强调了亲水和疏水相互作用在GⅡ基因族寡糖识别中的重要性，关键位点突变可能实现病毒感染的种属跨越，预示诺如病毒特异性识别人类组织血型抗原的进化机制。