DNA损伤修复是生命体重要的自我保护机制。当基因组产生严重损伤时,细胞可以通过DNA损伤修复系统修复DNA损伤以维持基因组的稳定性。DNA损伤修复相关基因在DNA损伤应答系统中起着关键作用,他们的功能性改变对癌症的发生、发展和治疗起着重要作用。人源Fibrillarin（FBL）是一种高度保守的核仁甲基转移酶,负责核糖体RNA和蛋白质的甲基化。在正常生理条件下,FBL定位于核仁,主要包含N端富含精氨酸和甘氨酸的GAR结构域和C端甲基转移酶结构域。迄今为止,FBL作为甲基转移酶,在核糖体生物发生、乳腺癌增殖和细胞衰老中的作用已得到充分证实。但FBL在DNA损伤修复和维持基因组稳定性中的作用仍不清楚。在本研究中,我们系统阐明了FBL在DNA损伤反应中的作用机制。我们的研究发现,FBL在多种癌症中高表达,且与癌症患者预后不良和较低的生存率相关。通过体外和体内实验显示,FBL的缺失可使肿瘤细胞对丝裂霉素C（Mitomycin C,MMC）或顺铂（Cisplatin）敏感。敲低内源性FBL,显著抑制了细胞对DNA双链断裂损伤（DNA Double Strand Breaks,DSBs）的修复能力,且导致同源重组（Homologous recombination,HR）通路缺陷。为了确定FBL在细胞中参与DNA损伤修复的分子机制,我们将FBL全长构建到SFB（S-Flag-SBP标签）载体中,构建FBL过表达的稳定细胞系,利用亲和层析和质谱技术筛选出与FBL相互作用蛋白。免疫共沉淀及GST pull down确定了FBL与Y-box binding protein-1（YBX1）蛋白在体内外存在相互作用。后续研究发现,MMC和顺铂均能诱导YBX1蛋白核聚积,从而促进了FBL和YBX1在细胞核中的结合。重要的是,我们通过对RNA-seq分析确定BRCA1是FBL调节的靶点之一,并表明FBL的缺失影响了YBX1在细胞核中的定位,减少了YBX1与BRCA1基因启动子的结合,从而降低了BRCA1的表达。此外,在小鼠体内,FBL的缺失显著增强了异种移植物对DNA损伤药物的敏感性。综上所述,本研究围绕FBL在DNA损伤修复过程中的分子机制和生物学功能进行分析,得到如下结论:1.在人的多种肿瘤组织中FBL表达上调;2.FBL的缺失抑制肿瘤细胞增殖并对DNA损伤药物敏感;3.FBL以不依赖酶活的方式参与HR介导的DNA损伤修复;4.FBL与YBX1相互作用;5.FBL影响YBX1核定位以调控DNA损伤;6.FBL影响YBX1与BRCA1启动子结合,并调控BRCA1的转录激活;7.FBL缺失增强肿瘤对DNA损伤药物的敏感性。总之,本研究发现FBL通过YBX1转录调控BRCA1的表达从而促进DNA损伤修复,这是FBL介导的DNA损伤修复以维持基因组稳定性的一种新的调节机制。靶向FBL/YBX1/BRCA1有可能成为提高DNA损伤类药物对癌症治疗的一个潜在治疗策略。总之,我们的发现揭示了FBL在细胞增殖和DNA损伤反应中的功能及分子机制,这可能对FBL高表达的癌症治疗有潜在临床意义。