论文部分内容阅读
适应性免疫应答在机体抵御病原体感染中发挥重要功能,而以成熟浆细胞和高亲和力抗体产生为特点的体液免疫有赖于生发中心的正常形成。生发中心是在机体接受T细胞依赖抗原刺激后,在次级淋巴器官由多种细胞共同参与形成的短暂而复杂的动态微环境。生发中心是B细胞经历细胞快速增殖、体细胞高频突变、抗体亲和力成熟的场所,其中每一个环节都为机体产生足量的高亲和力抗体所必需。生发中心的正常形成有赖于初始B细胞、CD4~+T细胞和树突状细胞等协同发挥作用,其中树突状细胞对抗原的递呈作用以及T、B细胞的相互作用是生发中心形成的关键。成熟的生发中心具有明显的暗区和亮区结构。暗区是生发中心B细胞发生快速增殖和体细胞高频突变的场所;亮区是抗体亲和力成熟的场所。生发中心的成熟需要生发中心B细胞、滤泡辅助性T细胞以及滤泡树突状细胞共同参与完成,其中生发中心B细胞和滤泡辅助性T细胞之间的相互作用可以促进彼此的分化和成熟,在生发中心成熟以及抗体选择中的作用至关重要。生发中心形成及成熟的任何一个环节的异常都可能导致淋巴瘤、自身免疫性疾病或免疫缺陷疾病的发生,因此对于生发中心形成及抗体产生的机制的深入研究具有很重要的临床意义。在我们的研究中,我们首次发现AIM2和TRIM37在生发中心B细胞分化及抗体产生中发挥重要功能。AIM2作为经典的DNA感受器以及AIM2炎症小体的组成成分,在机体抗细菌病毒感染以及肿瘤发生发展中都发挥了重要功能。随着对AIM2研究的深入,AIM2以炎症小体的方式在固有免疫中发挥作用的机制以及以炎症小体依赖或非依赖的方式在肿瘤中中发挥作用的机制日渐清晰,但AIM2在适应性免疫中的功能却鲜有报道。AIM2除在巨噬细胞、树突状细胞中有高表达外,在脾脏、淋巴结中也有相对较高的表达,这暗示我们AIM2或许在适应性免疫中发挥一定作用。在我们的研究中,我们首次用经典的诱导生发中心形成的免疫方式---KLH和CFA免疫AIM2缺失的小鼠,发现了AIM2在生发中心B细胞的分化和增殖中的抑制作用,同时发现了AIM2缺失会导致高亲和力抗原特异性抗体IgG2c的产生严重受损。这也是首次发现AIM2可以在适应性免疫中发挥重要功能,且AIM2的这两种功能都不依赖于AIM2炎症小体,再次证明了AIM2发挥作用的广泛性。TRIM家族作为结构和功能都高度保守的蛋白家族,在固有免疫应答以及肿瘤发生发展中都发挥了至关重要的作用。随着大家对TRIM家族分子的关注,越来越多TRIM家族分子的E3泛素连接酶活性被发现,但TRIM家族分子在适应性免疫中的作用还有待进一步的研究。TRIM37是近几年新发现的E3泛素连接酶,临床报告发现TRIM37的缺失或突变会导致肌肝脑眼侏儒症,且部分患者伴随着严重的感染及抗体产生障碍,这提示我们TRIM37可能在抗体产生中发挥作用。我们用模式抗原KLH免疫TRIM37-KO小鼠后发现TRIM37可以促进生发中心B细胞的产生并进一步影响抗原特异性高亲和力抗体IgG1的产生,这是首次发现TRIM37在适应性免疫应答中发挥功能。已有研究发现TRIM37以其E3泛素连接酶的活性在多种肿瘤如乳腺癌和食管癌中发挥致癌作用,而TRIM37对生发中心B细胞分化的促进作用提示我们,TRIM37可能在生发中心来源的B细胞淋巴瘤中发挥一定功能。