背景:胶质瘤是中枢神经系统(Central Nervous System,CNS)最常见的原发性肿瘤,以往病理学认为肿瘤分级及细胞学类型决定患者预后,然而近年来分子表型逐渐成为评价胶质瘤预后及治疗方案选择的关键,其中异柠檬酸脱氢酶(Isocitrate Dehydrogenase,IDH)基因突变和O~6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(O~6-methylguananine-DNA methyltransferase,MGMT)启动子甲基化是最重要的分子标记物。IDH突变发生于80%的WHO Ⅱ-Ⅲ级胶质瘤,IDH突变型患者预后较好。而对于胶质母细胞瘤(Glioblastoma,GBM)而言,IDH突变率较低(约5%),MGMT启动子甲基化状态更有助于GBM患者临床治疗方案制定及疗效评价。因此,评估胶质瘤IDH突变和MGMT启动子甲基化状态对临床诊疗决策具有重要的参考价值。目前,分子表型诊断主要依赖于有创的病理学检测手段,对于异质性较高的胶质瘤尚存在组织样本送检不完全造成结果偏倚、难以手术的患者缺乏有效评价手段等问题,伴随功磁共振(Magnetic Resonance Imaging,MRI)的快速发展,MRI已成为无创评估胶质瘤分子表型的重要手段。本课题拟采用高级的MRI技术,联合多模态MRI术前非侵袭性预测胶质瘤IDH突变及MGMT启动子甲基化状态,研究结果不仅可为胶质瘤病理分子分型提供新的技术手段,同时也可为临床诊疗提供决策信息。材料与方法:收集151例胶质瘤患者,其中Ⅱ、Ⅲ级胶质瘤59例,IDH1野生型胶质母细胞瘤92例,本课题分别采用常规MRI、弥散加权成像(Diffusion Weighted Imaging,DWI)、三维假连续动脉自旋标记(3-diminsional pseudo-continuous arterial spin labeling,3D-pcASL)、酰胺质子转移(Amide Proton Transfer,APT)成像等多模态MRI预测IDH突变和MGMT启动子甲基化状态。第一部分:回顾性分析经术后病理证实为IDH野生型胶质母细胞瘤92例。通过术前常规MR结构像分析病变结构影像特征,利用Fisher精确概率法比较两组间(MGMT启动子甲基化组,44例;MGMT启动子非甲基化48例)结构影像特征是否存在差异。其中77例(77/92)在常规MR基础上行DWI及3D-pcASL扫描,基于手动划取感兴趣区域(region of interest,ROI)方法获得病变区表观扩散系数(Apparent Diffusion Coefficient,ADC)及相对脑血流量值(relative cerebral blood flow,rCBF)。利用独立样本t检验分析两组间(MGMT启动子甲基化组,37例;MGMT启动子非甲基化40例)ADC及rCBF是否存在差异。根据受试者工作特征曲线(Receiver Operating Characteristic Curve,ROC)所得曲线下面积(Area Under The Curve,AUC)及交叉验证方法来分析ADC及rCBF预测MGMT启动子甲基化状态的效能。采用多元logistic回归模型评估多参数联合预测效能。第二部分:前瞻性设计纳入59例经术后病理证实为WHO Ⅱ、Ⅲ级胶质瘤(IDH1野生型16例;IDH1突变型43例)。术前行常规MRI结构像及APT成像。利用GE ADW4.6工作站APT模块处理后得到参数图。基于APT原始图勾画2D全肿瘤区为感兴趣区,经第三方AK软件提取以下六类特征参数:形状因子特征、一阶纹理特征、直方图特征、灰度共生矩阵特征、灰度游程矩阵特征及灰度区域大小矩阵特征。然后,比较APT单参数和多参数的诊断效能。(1)单参数:利用独立样本t检验分析所提取参数在IDH野生型与突变型两组间差异,采用单参数ROC曲线分析各参数的诊断效能。(2)多参数:利用综合的少数类过采样技术(Synthetic Minority Oversampling Technique,SMOTE)方法针对相对较小样本量组进行数据扩增,然后在IDH野生组及突变组各随机抽取5个样本作为测试集,剩余样本作为训练集。基于支持向量机(Support Vector Machine,SVM)的回归特征消除(SVM-Based Recursive Feature Elimination,SVM-RFE)方法进行特征排序,利用SVM的算法进行分类模型训练。利用ROC曲线评价SVM分类器效能。结果:第一部分:92例IDH1野生型胶质母细胞瘤(MGMT启动子甲基化组,44例;MGMT启动子非甲基化48例)行结构影像特征分析。其中77例(MGMT启动子甲基化组,37例;MGMT启动子非甲基化40例)在常规MR序列基础上行DWI及3D-pcASL扫描,后处理得到ADC及rCBF值。(1)MGMT启动子甲基化状态与结构影像特征关系:MGMT启动子甲基化状态与IDH1野生型胶质母细胞瘤位置及坏死相关(P<0.05)。(2)单参数预测MGMT启动子甲基化效能:相对于MGMT启动子非甲基化组,MGMT启动子甲基化的IDH1野生型胶质母细胞瘤具有更高ADC值(P<0.0001)及更低的rCBF值(P<0.0001)。ADC值(AUC=0.860、敏感度=81.1%、特异度=82.5%)的诊断效能优于rCBF(AUC=0.835、敏感度=75.0%、特异度=78.4%)。(3)多参数组合预测MGMT启动子甲基化效能:结合肿瘤位置、坏死、ADC及rCBF值构建的logistic模型诊断效能最高(AUC=0.914)。第二部分:59例WHO Ⅱ、Ⅲ级胶质瘤(IDH1野生型,16例;IDH1突变型,43例)经AK软件提值后得到1033个参数。(1)两组间(IDH1野生型;IDH1突变型)存在统计学差异参数共18个,单参数预测胶质瘤IDH突变效能较低,效能最好的参数为High Grey Level Run Emphasis All Direction offset 8 SD,其准确率及AUC为79.9%、0.769。(2)基于维度为1033×59特征矩阵,利用SMOTE进行样本量扩充后行SVM-RFE特征排序、选择,最终获得由15个纹理特征构成的最优特征子集,其构建的SVM分类器预测IDH1突变状态的准确率及AUC为82.9%、0.911。结论:(1)ADC和rCBF有望作为预测原发性胶质母细胞瘤MGMT启动子甲基化状态的影像学标记。(2)基于胶质瘤代谢的APT成像技术结合机器学习方法,能够有效预测WHO Ⅱ、Ⅲ级胶质瘤IDH1突变状态,其诊断效能优于单一特征参数。