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背景与目的：遗传性包涵体肌病(hereditary inclusion body myopathy, h-IBM)是一组遗传性骨骼肌疾病,包括常染色体显性、隐性及散发病例,具有多样临床表型和特殊的病理特征,如镶边空泡、胞核和(或)胞浆内管丝状包涵体。虽然,目前h-IBM分类还不十分明确,但肌病症状、特殊病理表现及遗传背景是诊断关键所在。免疫组织化学染色及超微结构观察发现肌纤维及核内包涵体是由许多异常蛋白堆积而成,可能与阿尔茨海默病、帕金森病有类似病理机制。中国人口众多,但本病报道相对较少。我科开展肌活检20多年来,行肌活检达4200余例,临床病理资源丰富。本研究旨在通过系统评价、文献回顾,结合我科病例,分析中国人群h-IBM现有分型的临床、病理、基因突变特点,并对该病异常蛋白堆积相关机制进行探讨,为研究中国人群h-IBM的发病特点提供临床及实验依据。方法：1.共计112例h-IBM纳入本文研究。其中第一部分系统评价,以1986～2011年间我科及外院报道共112例h-IBM患者为研究对象,分为DMRV(n=66)、OPDM(n=22)、WDM(n=12)及不确定分型(n=12)4组；第二部分基因突变分析,以2009年8月～2011年3月间收治的17例h-IBM患者、8例患者亲属及2例OPMD患者,共计27例为研究对象,分为常隐(n=21)和常显(n=6)2组；第三部分异常蛋白堆积研究,以2010～2011年间收治的4例h-IBM患者肌肉组织为研究对象,设s-IBM组(n=4)、正常组(n=4)作为对照。2.采用冰冻切片、肌肉酶组织染色进行肌肉病理形态观察。3.采用文献检索已报道中国h-IBM病例并结合我科h-IBM病例,系统评价我国现有h-IBM分型的临床、病理特点。4.采用DNA提取、聚合酶链式反应(PCR)扩增、测序、比对分析、SNaPshotSNP检测及TA克隆技术对h-IBM患者进行已知致病基因突变检测。结合已报道致病突变位点,总结中国人群h-IBM部分分型致病基因突变特点。5.采用实时荧光定量PCR和Western Blot法,检测h-IBM、sIBM组、正常肌肉组织的APP、基质金属蛋白酶抑制因子-3(tissue inhibitors of metalloproteinase 3, TIMP-3)、胰岛素降解酶(insulin-degrading enzyme, IDE)基因mRNA及蛋白质表达。6.采用SPSS13.0统计软件进行数据分析。结果：第一部分：1.本研究纳入报道病例48例,我科病例64例。①66例DMRV(50例散发,16例有家族史),平均起病年龄21.6±8.8岁。②OPDM患者22例(7例散发,15例有家族史),平均起病年龄22.1±11.2岁。③WDM家系仅在报道病例中出现(12人,8男4女)。④外院报道1例不明确分型散发病例；我科发现1个11人受累常显h-IBM伴痴呆、眼咽症状及中枢神经系统受累家系。2.①DMRV患者股四头肌相对不受累,远端无力为主；5例DMRV患者于10岁以前发病,最早者3岁；散发性患者较家族性者呈现更多特殊体征：翼状肩胛、高弓足、小腿肥大。②OPDM患者四肢无力起病为主；眼咽症状中咽部症状相对较重,且眼咽症状在家族性患者中表现的更完全。③WDM家系30岁左右远端无力起病。④不明确分型患者均有肌无力、痴呆、眼咽受累、耳聋症状。3. h-IBM患者肌纤维萎缩以小角或小圆形态混合存在为主(79%),大部分出现肌纤维肥大、增生及分裂现象,镶边空泡的形状以圆形或卵圆形占多数(81%)；65%患者包涵体颗粒为较粗大的颗粒；少部分患者可见单核细胞浸润坏死肌纤维。第二部分之第一节：1.我科10例DMRV患者及其8例无症状亲属均携带GNE基因突变,例1-5、例8、例9为复合杂合子,例6、例7、例9为纯合子。共检测到已知突变8个：1个无义突变p.R8X,7个错义突变：p.C13S、p.D176V、p.1298T、H509Y、p.A591T、p.A631V、p.V696M。发现新发错意突变1个：c.317T>C(p.I106T),未知缺失伴框移突变1个：c.1543-1544delGA (p.D515QfsX2).2.目前中国DMRV患者共29例(我科10例,外院16例)行GNE突变检测,明确突变点共计18个,其中无义突变2个,错义突变15个,缺失伴框移突变1个。p.D176V、p.L508S和p.A631V在中国DMRV患者中的等位基因频率分别为21%、17%、15%。3.我科常隐OPDM家系3例同胞患者PABPN1之1号外显子的GCN重复拷贝数均为正常10次(GCG6GCA3GCG,),余外显子也未发现突变。第二部分之第二节：1.我科常显不明确分型h-IBM家系4份DNA标本均进行VCP、MHY2、PABPN1及GNE基因筛查,未发现突变。2.额外分析2个眼咽型肌营养不良(oculopharyngeal muscular dystrophy, OPMD)家系,PABPN1的1号外显子均发现GCN异常重复拷贝,其中家系1先证者为GCN14(GCG10GCA3GCG1),家系2先证者为GCN15(GCG11GCA3GCG1),余外显子未见异常。第三部分：1. h-IBM、s-IBM组APP、TIMP-3的mRNA及蛋白表达均较正常组增高,但无显著差异(P>0.05), h-IBM、s-IBM组间无显著性差异(P>0.05)。2. h-IBM、s-IBM组IDE mRNA及蛋白表达均较正常组明显下降(P<0.05),h-IBM、s-IBM组间无显著性差异(P>0.05)。结论：1.我国的h-IBM类型主要有DMRV和OPDM,其他类型少见。临床症状同日本患者较一致,但存在部分异质特点。2.坏变萎缩的肌纤维出现镶边空泡及其内含有聚集成堆的粗大包涵颗粒为h-IBM的病理形态学特点。单核细胞浸润坏死肌纤维极少出现。3.中国DMRV患者GNE突变谱较广,新发现2个GNE突变位点,p.D176V、p.L508S和p.A631V可能为我国GNE突变热点。4.发现一个不确定分型的h-IBM大家系。5. OPDM与OPMD是两种遗传学独立的肌病。6.IDE可能参与IBM中Aβ、APP异常堆积病理过程。