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目的:通过观察自发性高血压大鼠(SHR)尾动脉血压、血清生物活性物质以及胸主动脉的病理改变和相关基因及蛋白表达以探讨地龙降压胶囊对自发性高血压大鼠的降压和血管保护作用及可能的机制。方法:取8周龄雄性WKY大鼠8只做正常对照,设为WKY组。同周龄雄性SHR40只适应性喂养1周后,测血压、编号,按大鼠收缩压值,根据随机数字表随机分为5组:模型组、地龙降压胶囊高剂量组、地龙降压胶囊中剂量组、地龙降压胶囊低剂量组、贝那普利组,每组8只。地龙降压胶囊干预组,每日分别以低剂量组126mg/kg、中剂量组252mg/kg、高剂量组504mg/kg给予地龙降压胶囊混悬液灌胃;贝那普利组给予0.9mg/kg盐酸贝那普利混悬液灌胃。模型组及WKY组给予等体积的蒸馏水灌胃。所有大鼠每日灌胃1次,2m L/次,干预治疗9周。期间观察大鼠一般情况,监测大鼠体重、单次给药及连续给药大鼠尾动脉收缩压和舒张压的变化。实验结束后,予大鼠腹腔注射麻醉,心脏取血,采血后脱颈椎处死,分离胸主动脉。用硝酸还原酶法检测血清NO含量;ELISA法测定血清ET-1、CA、Renin、AngⅡ、Ald水平;HE及Masson染色法观察胸主动脉病理改变;RT-PCR检测胸主动脉中AT1R m RNA的表达;蛋白印迹法测定胸主动脉TGF-β1、VEGF蛋白表达。结果:(1)实验过程中,WKY组大鼠始终精神正常,活动灵活,不易激惹,抓取无明显的抵抗、攻击行为,体重随周龄增加而增加;模型组大鼠始终烦躁,易激惹,抓取有强烈的抵抗、攻击行为;地龙降压胶囊各用药组大鼠在连续给药2周开始精神状态逐渐改善,较模型组安静,活动自如,抓取时抵抗、攻击行为明显减少。实验中各实验组大鼠体重无明显差异(P>0.05)。(2)一次用地龙降压胶囊后观察:与WKY组相比,模型组大鼠收缩压明显升高(P<0.05);与模型组相比,一次给地龙降压胶囊高剂量组及贝那普利组大鼠1小时后收缩压开始下降,2小时差异具有统计学意义(P<0.05);一次给地龙降压胶囊中、低剂量组大鼠2小时后收缩压开始降低,4小时差异具有统计学意义(P<0.05)。与WKY组相比,模型组大鼠舒张压明显升高(P<0.05);与模型组相比,一次给地龙降压胶囊高剂量组、贝那普利组大鼠1小时后舒张压开始下降,2小时差异具有统计学意义(P<0.05);一次给地龙降压胶囊中、低剂量组大鼠2小时后舒张压开始降低,4小时差异具有统计学意义(P<0.05)。连续给地龙降压胶囊后观察:与WKY组比较,模型组收缩压明显升高(P<0.05);与模型组相比,贝那普利组连续给药第1周收缩压开始下降(P<0.05),地龙降压胶囊高剂量组连续给药第2周收缩压开始下降(P<0.05),地龙降压胶囊中剂量组连续给药第3周收缩压开始下降(P<0.05),地龙降压胶囊低剂量组连续给药第5周收缩压开始下降(P<0.05)。与WKY组比较,模型组舒张压明显升高(P<0.05);与模型组相比,贝那普利组连续给药第1周舒张压开始下降(P<0.05),地龙降压胶囊高剂量组连续给药第3周舒张压开始下降(P<0.05),地龙降压胶囊中剂量组连续给药第5周舒张压开始下降(P<0.05),地龙降压胶囊低剂量组连续给药第9周舒张压开始下降(P<0.05)。(3)与WKY组比较,模型组血清CA升高(P<0.05);与模型组比较,地龙降压胶囊高、中剂量组血清CA降低(P<0.05),地龙降压胶囊低剂量组无明显降低(P>0.05)。(4)与WKY组比较,模型组血清Renin、AngⅡ、Ald均升高(P<0.05);与模型组比较,地龙降压胶囊高、中剂量组血清Renin降低,地龙降压胶囊各剂量组AngⅡ、Ald均降低(P<0.05),且地龙降压胶囊高剂量组比低剂量组血清Renin、Ald降低明显(P<0.05)。(5)与WKY组比较,模型组血清NO降低,ET-1升高(P<0.05);与模型组比较,地龙降压胶囊各剂量血清NO升高,ET-1降低(P<0.05),地龙降压胶囊高、中剂量组比低剂量NO升高明显,差异有统计学意义(P<0.05)。(6)WKY组大鼠血管内膜完整,中膜厚度适中,肌纤维围绕血管腔均匀排列,未见明显平滑肌细胞增殖,外膜与中膜分界清楚,厚度适中;模型组大鼠血管内膜损伤明显,不完整,中膜明显增厚,肌纤维排列极不整齐,粗细不一,平滑肌细胞增殖明显,外膜与中膜分界不清且明显增厚;地龙降压胶囊各剂量组及贝那普利组上述病理改变均有不同程度改善,各组血管内膜较光滑,中膜肌纤维排列较整齐,其中地龙降压胶囊高、中剂量组及贝那普利组中膜厚度减轻;此外地龙降压胶囊高剂量组及贝那普利组外膜厚度减轻。大鼠胸主动脉肌纤维被染成红色,胶原纤维被染成蓝色,细胞核呈黑褐色。与WKY组比,模型组胸主动脉中胶原纤维含量明显增多(P<0.05);与模型组比,地龙降压胶囊各剂量组胸主动脉中胶原纤维含量均减少(P<0.05)。(7)与WKY组比,模型组AT1R m RNA表达明显上调(P<0.05);与模型组比,地龙降压胶囊各剂量组AT1R m RNA表达均下调(P<0.05);地龙降压胶囊高剂量组比低剂量组下调明显(P<0.05)。(8)蛋白印迹法结果分析显示,与WKY组比,模型组TGF-β1、VEGF蛋白表达明显增多(P<0.05),差异具有统计学意义。与模型组相比,地龙降压胶囊高、中剂量组TGF-β1蛋白表达减少,地龙降压胶囊各剂量组VEGF蛋白表达均减少(P<0.05),差异具有统计学意义。结论:(1)地龙降压胶囊可以有效降低SHR的收缩压和舒张压,降压作用起效较慢,作用持久,存在一定的时间和剂量依赖性。(2)地龙降压胶囊的降压作用的产生可能是通过抑制儿茶酚胺水平、RAAS过度激活和改善血管损伤实现的。(3)地龙降压胶囊改善SHR血管损伤的可能机制为调节ET-1/NO的平衡状态及减少循环AngⅡ水平,下调AT1R基因表达,抑制TGF-β1、VEGF蛋白表达。