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研究背景:髓性抑制细胞(MDSCs)是一种免疫抑制性细胞,其在免疫逃逸、PD-1/PD-L1抑制剂耐受和肿瘤进展中发挥着非常重要的作用。多项研究显示,MDSCs抑制剂可以抑制肿瘤的生长并且提高PD-1抑制剂的敏感性。本研究的目的是从中药单体中筛选出有效的MDSCs抑制剂,并评价其与PD-1抑制剂的协同抗肿瘤作用,为进一步的抗肿瘤药物研究提供理论基础。研究方法:本研究首先分析了与正常小鼠体内PMN-MDSCs相比,B16-F10荷瘤小鼠体内PMN-MDSCs的聚集以及活性变化;然后使用蛋白质组学和Cytoscape分析确定其上调的KEGG通路中的10个关键蛋白质,以这10个关键蛋白质作为靶点,利用分子对接和权重计算从中药单体库(20000个中药单体)中筛选PMN-MDSCs抑制剂;进一步通过体外的蛋白质组学、代谢组学、分子实验、多种功能实验以及小鼠黑色素瘤(B16-F10)肿瘤模型阐释其对PMN-MDSCs的抑制作用及抑制机制;最后利用小鼠黑色素瘤(B16-F10)和三阴性乳腺癌(4T1)肿瘤模型验证该抑制剂与PD-1抑制剂的协同抗肿瘤效果。实验结果:本研究发现PMN-MDSCs在B16-F10荷瘤小鼠的脾脏和骨髓中大量积累,并且其免疫抑制能力显著增强;与正常C57BL/6小鼠PMN-MDSCs相比,B16-F10荷瘤C57BL/6小鼠PMN-MDSCs上调的蛋白主要富集在细胞增殖和细胞代谢通路,并且中国传统中药防风提取物升麻素苷可以与筛选出的靶蛋白很好的结合;升麻素苷可以通过抑制Arg-1和i NOS的表达抑制精氨酸代谢和三羧酸循环(TCA循环)进而抑制PMN-MDSCs的增殖、代谢和免疫抑制能力,并且可以改善B16-F10肿瘤的免疫抑制微环境,抑制其生长;升麻素苷可以在B16-F10肿瘤模型和4T1肿瘤模型中增强PD-1抑制剂的抗肿瘤效果。结论:我们成功从中药单体库中筛选出升麻素苷作为PMN-MDSCs的抑制剂。升麻素苷与PD-1抑制剂具有良好的协同抗肿瘤作用。该研究为在临床上提高PD-1抑制剂的抗肿瘤效果提供了潜在的选择。