本论文基于生物质谱蛋白质组学技术阐述大肠杆菌赖氨酸丙二酰化修饰谱和高脂食物诱导肥胖（High-Fat Diet-Induced Obese，DIO）糖尿病模型小鼠肝脏组蛋白修饰谱的研究，分为三个章节。论文内容首先简介蛋白质组学、基于生物质谱的定量蛋白质组学、基于蛋白质组学蛋白质翻译后修饰(post-translational modifications，PTMs)的研究以及赖氨酸酰化修饰谱与组蛋白酰化修饰，阐述酰化修饰谱扩展以及定性定量与疾病相关的组蛋白酰化修饰的重要性;然后阐述酰化修饰谱的扩展——大肠杆菌（Escherichia coli，E.coli）丙二酰化修饰谱，最后阐述定性定量与疾病相关的组蛋白酰化修饰——定性定量高脂食物诱导肥胖（High-Fat Diet-Induced Obese，DIO）小鼠肝脏组蛋白的翻译后修饰。　　尽管对哺乳动物细胞中的赖氨酸丙二酰化修饰谱研究表明丙二酰化修饰参与能量代谢，但是原核生物中的丙二酰化修饰底物和生物功能尚不清楚。在本课题中，采用　　免疫亲和富集、基于生物质谱的定量蛋白质组学技术系统性、全面的研究E.coli中丙二酰化修饰底物以及利用生物信息学分析其潜在的生物功能。本课题在594个E.coli蛋白质上鉴定到1745个丙二酰化修饰位点，是目前为止第一次和鉴定位点数目最多的原核生物丙二酰化修饰研究。生物信息学分析显示丙二酰化修饰显著富集在蛋白质合成、能量代谢和脂肪酸合成等通路中，暗示丙二酰化修饰对维持E.coli正常生理状态的重要性。营养缺陷性和野生型E.coli菌株的脂肪酸合成酶被抑制后，定量蛋白质组学结果表明丙二酰化修饰水平明显增加且与脂肪酸合成密切相关。进一步的蛋白质晶体结果模拟和点突变实验表明丙二酰化修饰能显著影响三羧酸循环的限速酶，柠檬酸合酶的活性。对比E.coli丙二酰化修饰谱、乙酰化修饰谱和琥珀酰化修饰谱，这三种修饰的共同底物集中在代谢通路，但是其又有各自独特的功能，如丙二酰化修饰在脂肪酸合成中的作用。本课题系统性揭示了原核生物E.coli丙二酰化修饰底物，为后续的原核生物丙二酰化修饰的功能研究提供了原始数据。　　2型糖尿病(type2diabetes，T2D)是一种慢性代谢类疾病，严重危害着人类的健康。组蛋白翻译后修饰是表观遗传调控的主要方式之一，其调控异常与许多疾病密切相关。越来越多的证据表明组蛋白修饰调控的表观遗传学机制与T2D的发生发展密切相关。然而由于传统生化技术限制，目前缺乏对T2D病理机制相关组蛋自修饰谱的系统性分析。结合基于生物质谱的非标记定量和稳定同位素标记定量，本课题系统、全面的定性定量DIO小鼠肝脏组蛋白修饰，共鉴定到170个组蛋白修饰，其中30个为尚未报道的组蛋白新修饰位点。在本课题鉴定的组蛋白修饰中，有30％属于最近才被报道的赖氨酸酰化修饰，如丁酰化、丙酰化、丙二酰化和琥珀酰化等，暗示这些酰化修饰可能在T2D的发生、发展中具有重要作用。在没有利用任何一种酰化修饰的泛抗体进行亲和富集的条件下，本课题鉴定到多个酰化修饰位点，表咀这些酰化修饰具有较高的修饰丰度。菲标记定量鉴定到15个在DIO小鼠肝脏组织中显著变化1.5倍及以上的核心组蛋白修饰位点，稳定同位素标记定量鉴定到6个具有1.5倍及以上变化的核心组蛋白修饰位点。二甲双胍处理DIO小鼠后，能逆转DIO小鼠肝脏组蛋白H3赖氨酸36位的二甲基化(H3K36me2)水平，预示H3K36me2与T2D的发生、发展密切相关。本课题系统、全面的研究糖尿病模型小鼠（DIO小鼠）肝脏组蛋白的修饰变化，为后续研究组蛋白修饰调控的表观遗传学机制与肥胖和T2D的关系提供了数据来源，并且提出了二甲双胍作用的可能新机制。