肺癌已成为全球发病率和死亡率最高的癌症之一,其中非小细胞肺癌(Non-small hmg cancer, NSCLC)占肺癌总数的85%以上。癌症的发生发展离不开血管新生,目前FDA批准用于治疗非小细胞肺癌唯一的靶向药物是抗血管新生抑制剂贝伐单抗。贝伐单抗副作用大,价格昂贵,其药效也并不令人满意,因此亟需寻找安全的、有效的、价格可以承受的抗肿瘤血管生成药物用于非小细胞肺癌的治疗。酒石酸锑钾(Potassium antimonyl tartrate, PAT),一种用于治疗寄生虫病的临床药物,鲜有的研究提示其能在体外抑制白血病细胞的增殖。然而,PAT能否抑制非小细胞肺癌的生长和血管新生却并不明确。本研究通过对FDA成药库规模性的筛选,发现PAT具有抗血管生成和抗癌的活性。在非小细胞肺癌细胞和人源非小细胞肺癌组织的异种移植模型中,连续腹腔注射40 mg/kg/d的酒石酸锑钾都能明显抑制肿瘤的生长,与抗肿瘤一线化疗药顺铂联用时其抑癌效果均显著增强(p<0.001),但药物处理对荷瘤裸鼠的正常生命体征没有影响。肿瘤组织的免疫组织化学分析显示,给药组肿瘤组织中CD31和Ki-67的表达都明显降低。以上结果提示,PAT能抑制非小细胞肺癌的生长和肿瘤血管新生。进一步的体外实验发现多种非小细胞肺癌系对酒石酸锑钾处理并不敏感。然而,PAT却能在有效的、特异和浓度梯度依赖性的抑制血管内皮细胞生长因子(VEGF)和成纤维细胞生长因子(bFGF)诱导的内皮细胞增殖、迁移和管状结构形成,在血管新生体内模型中其也能显著抑制VEGF诱导的新生血管数目。这些结果说明,PAT在荷瘤模型中抑制非小细胞肺癌的生长主要是通过控制肿瘤血管密度而发挥作用的。分子机制研究揭示,PAT能影响内皮细胞表面多个受体酪氨酸激酶的活性,并能特异性且浓度梯度依赖地抑制其下游Src激酶和粘着斑蛋白激酶(FAK)的活力,但对AKT、ERK激酶活力没有影响。综上所述,本论文研究首次证明了酒石酸锑钾能特异地抑制非小细胞肺癌的血管和肿瘤生长,为该药治疗非小细胞肺癌的临床应用提供了科学依据。