背景：氯氮平是一种新型抗精神病药物，对30％-60％的难治性精神分裂症患者治疗疗效，能够有效降低自杀风险，且无锥体外系及催乳素升高副作用。氯氮平在我国使用较普遍，使用率高达38.15％。氯氮平的血药浓度与临床效应相关，但同一剂量的氯氮平个体间血药浓度变异大，临床需要进行个体化治疗。 实现个体化给药是药物治疗学的发展方向，抗精神病药物的个体化治疗更是亟待解决的问题。个体化给药的前提是必须获得患者个体的药动学(pharmacokinetics，PK)参数。传统PK研究人数较少，并且通常在健康人群或病情稳定的患者中进行，为均质群体，儿童、老人以及合并严重躯体疾病者等一般不作为研究对象，用传统PK研究得出的药动学参数指导整个患者群体的用药方案，无疑会出现较大偏差。此外，传统PK要求密集全程采血，通常7个以上采血点，这些特殊群体很难接受。 为此，群体药动学(population pharmacokinetics，PPK)理论应运而生，它有许多研究方法，其中非线性混合效应模型(Nonlinear mixed effects modeling,NONMEM)法是当前群体药动学研究的主流方法，它的最大优势在于能够处理临床稀疏数据，并较精确计算药物药动学参数的群体典型值及各种随机变异。临床上治疗前可根据群体参数值初步制定初始给药方案，治疗后结合1-2点血药浓度数据，通过贝叶斯反馈法(Bayesian法)，修正患者个体药动学参数，最终可达到理想的目标浓度，从而实现个体化给药。 因此，建立氯氮平群体药动学模型对于精神分裂症患者的个体化治疗有重要的意义。 目的：建立难治性精神分裂症患者氯氮平的群体药动学模型，探讨氯氮平群体药动学参数的分布特征，为临床个体化治疗提供关键参数。 方法：采用回顾性和横断面结合方法，收集187例住院难治性精神分裂症患者氯氮平的血药浓度数据和其它临床资料，每例收集1-6点血药浓度数据，其中109例患者除收集临床常规监测数据外，还进行横断面采样，每例1点，离散分布。氯氮平浓度采用紫外线高效液相色谱法测定。将数据分成建模组和验证组，前者建立氯氮平群体药动学模型，后者进行模型效能验证。通过NONMEM法分析处理数据。 结果：数据采用一级吸收一级消除的一房室模型拟合，清除率个体间随机变异采用指数模型，残差变异采用混合误差模型。相对清除率(CL/F)、相对表观分布容积(V/F)和半衰期(T1/2)的平均值分别是471L/h、30.3L和12.18h。去甲氯氮平浓度/氯氮平浓度(NC)、单位体表面积的日剂量(DBSA)和吸烟(SMOK)是氯氮平清除率的预测因素。最终氯氮平群体药动学模型是：TVCL/F(L．h-1)=11.2+12.1*NC+0.068*DBSA(mg/m2/d)+5.67*SMOK。TVCL/F代表相对清除率的群体典型值，每日吸烟少于5支时，SMOK=0，否则为1。吸烟较非吸烟者CL/F增加16.6％。CL/F的个体间随机变异是43.3％。模型平均预测误差(MPE)和平均根方差(RMSE)分别是11.36 ng/mL(95％可信区间：-8.42-31.34)和91.21 ng/mL(95％可信区间：75.79-104.37)。 结论：本研究建立了良好的氯氮平群体药动学模型，可以为临床上计算机程序进行个体化方案制定提供关键参数。