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在病原菌与宿主互作中,有些病原菌能够通过不同的机制逃逸宿主的免疫识别,成功在宿主体内定植、建立复制生态位并潜伏下来,最终造成持续性感染。有些病原菌在入侵后,能被宿主的免疫系统有效识别,并迅速调动免疫系统,激活免疫反应,能在感染早期被宿主清除。炎症反应的程度决定着病原菌与宿主互作的结局。因此,解析病原菌感染引起的炎症反应调控机制对感染性疾病的预防和治疗具有重要的理论意义和潜在应用价值。弗朗西斯菌（Francisella）是一种致病性极强的兼性细胞内寄生的病原菌,包含4个亚种,其中毒性最强的菌株感染人体能够引起土拉热（Tularemia）等重症疾病。新凶手弗朗西斯菌（Francisella novicida）是毒性最小的亚种,对免疫功能正常的人通常不造成感染,但是呼吸道感染小鼠能模拟毒性强的菌株感染人的表型,因此常作为研究弗朗西斯菌发病机制的小鼠感染模式菌株。AIM2（absent in melanoma 2）作为细胞质中双链DNA的模式识别受体,其介导的炎症小体激活和细胞焦亡能够帮助宿主抵抗弗朗西斯菌感染。弗朗西斯菌外膜脂多糖的修饰在逃逸宿主免疫防御中发挥重要的作用。但是脂多糖结构的改变对弗朗西斯菌感染引起的炎症反应特别是细胞焦亡的影响,以及宿主调控AIM2炎症小体激活的机制都尚不清楚。本篇论文主要从弗朗西斯菌脂多糖结构的改变对炎症小体激活的影响以及宿主对AIM2炎症小体的调控两方面,探讨炎症反应在宿主抵抗病原菌感染中的作用。研究结果主要包含以下内容:（1）野生型弗朗西斯菌U112通过Ⅰ型干扰素通路特定地激活AIM2炎症小体,在宿主免疫防御中发挥重要作用。与野生型弗朗西斯菌U112相比,LPS结构发生改变的弗朗西斯菌突变株XWK4能诱导更强的炎症因子表达、炎症小体激活和细胞焦亡。并且XWK4诱导的炎症小体激活并不依赖于Ⅰ型干扰素通路,Ⅱ型干扰素信号缺陷抑制了 XWK4诱导的炎症小体激活。进一步的研究表明,XWK4诱导的炎症小体激活由AIM2和NLRP3共同参与,并且二者能够独立发挥作用,相互补充,单独缺陷AIM2或NLRP3不影响炎症小体的激活水平。（2）为了解析弗朗西斯菌感染激活AIM2炎症小体的内在机制,通过免疫共沉淀和质谱联用技术,分析了弗朗西斯菌感染后的WT和Aim2-/-BMDMs中AIM2蛋白免疫共沉淀复合物的成分,发现WT BMDMs中特异地存在一个E3连接酶HUWE1。进一步的研究发现,HUWE1与AIM2、NLRP3和NLRC4三种炎症小体感受器蛋白都能相互作用,并且该相互作用分别依赖于HUWE1包含BH3结构域的1695-2028位氨基酸和AIM2的HIN结构域、NLRP3的NACHT结构域以及NLRC4的NACHT结构域。在Huwe1基因缺陷的BMDMs中,AIM2、NLRP3和NLRC4炎症小体的激活水平均明显降低。并且HUWE1的抑制剂BI8622也能显著抑制小鼠BMDM、人的THP-1和PBMC中的炎症小体激活。机制研究发现,HUWE1能够增强AIM2、NLRP3和NLRC4的K27链泛素化修饰水平,并且分别依赖于AIM2的第23、26位赖氨酸、NLRP3的第21、22、24位赖氨酸以及NLRC4的第61、71位赖氨酸。在HEK293T细胞中构建AIM2、NLRP3和NLRC4野生型和突变体的炎症小体,发现K27泛素化位点突变后,炎症小体的激活水平明显减弱。以上结果确定了 HUWE1通过介导受体分子的K27链泛素化修饰促进炎症小体的激活。（3）为了探究炎症小体激活介导的炎症反应在宿主抵抗病原菌感染中的作用,我们用他莫昔芬处理了Huwe1+/+ CreER和Huwe1f1/f1 CreER小鼠诱导Huwe1基因的敲除,接着建立了弗朗西斯菌、鲍曼不动杆菌和沙门氏菌感染的小鼠模型。发现与Huwe1+/+ CreER小鼠相比,Huwe1f1/f1 CreER小鼠中caspase-1的激活水平和IL-1β分泌水平都明显降低,同时细菌载量明显上升,证明了 HUWE1介导的炎症小体激活促进宿主抵抗弗朗西斯菌、鲍曼不动杆菌和沙门氏菌感染。但是在弗朗西斯菌突变株XWK4感染的WT、Asc-/-小鼠中,WT小鼠的炎症小体激活水平高于Asc-/-小鼠,反而对XWK4的感染更为敏感。TUNEL染色的结果表明,与Asc-/-小鼠相比,XWK4感染的WT小鼠肺组织中细胞的死亡明显增加。证明了 XWK4诱导的炎症小体激活所造成的组织损伤抑制了宿主对XWK4感染的免疫防御。综上所述,弗朗西斯菌外膜LPS结构改变的突变株XWK4能诱导更强的炎症小体激活,同时我们也发现E3泛素连接酶HUWE1对AIM2、NLRP3和NLRC4炎症小体的激活都有促进作用。在不同的细菌感染中,炎症小体激活对宿主免疫防御可能起到截然相反的影响。HUWE1促进AIM2、NLRP3和NLRC4炎症小体激活增强了宿主对弗朗西斯菌、鲍曼不动杆菌和沙门氏菌的免疫防御。但是在XWK4感染中,炎症小体激活引起的组织损伤妨碍了宿主对XWK4的清除。我们的研究对炎症小体激活在宿主防御中的机制提供了新的见解,在细菌感染和炎症性疾病的治疗方面具有重要的潜在应用价值。