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目的:药物成瘾是一种以强迫性觅药、不顾不良后果的用药行为为特征的持续性精神疾病。然而,药物成瘾的具体机制尚不明确。本研究为探索行为敏化后伏隔核区D-丝氨酸浓度变化以及D-丝氨酸对成瘾行为影响及机制。方法:通过连续腹腔注射不同浓度可卡因(5,15,25mg/kg)6天,然后在戒断14天后,给予SD大鼠可卡因(15mg/kg)强化建立行为敏化模型。利用高液相色谱分析技术观察行为敏化鼠伏隔核区D-丝氨酸浓度变化;在强化前1小时腹腔注射D-丝氨酸(10,30,100mg/kg)或伏隔核注射D-丝氨酸(2,5μg/侧),观察其对行为敏化的影响。利用Western blot技术观察行为敏化后SR、DAAO、CREB、ERK、CAMKII表达变化;通过电生理方法探索正常鼠及行为敏化鼠D-丝氨酸调节NMDAR-LTD的机制。结果:本研究发现,行为敏化后伏隔核区D-丝氨酸浓度降低[单因素方差分析;F(3,20)=40.64;P﹤0.01],行为敏化后伏隔核区D-氨酸合成酶SR表达下降[单因素方差分析;F(3,20)=23.18;P﹤0.01],而伏隔核区D-丝氨酸降解酶DAAO表达上升[单因素方差分析;F(3,20)=25.44;P﹤0.01]。腹腔和伏隔核微量注射不同浓度D-丝氨酸减少行为敏化呈剂量依赖性[单因素方差分析;分别为F(3,44)=33.65,P<0.01;F(3,20)=13.25,P<0.01]。Western blot显示行为敏化后CREB和ERK磷酸化水平均升高(P﹤0.05),但CAMKII磷酸化水平无统计学差异(P﹥0.05);电生理发现D-丝氨酸是NMDAR-LTD的必需分子,且以钟形浓度依赖的方式调节NMDAR-LTD,行为敏化后伏隔核区NMDAR-LTD受损。结论:行为敏化后伏隔核D-丝氨酸浓度降低可能与关键酶的表达变化有关;外源性D-丝氨酸可以减少行为敏化形成,因此,D-丝氨酸可能是一种治疗可卡因成瘾的有效药物;伏隔核ERK-CREB-Fos信号通路参与行为敏化的调节;可卡因成瘾鼠伏隔核区NMDAR-LTD受损且D-丝氨酸能逆转其损伤。