TSC1/TSC2失活上调PTEN的机制及其生物学意义

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结节性硬化症是一种以多器官系统的良性肿瘤为特征的常染色体显性遗传病。结节性硬化症是由于抑癌基因TSC1或TSC2突变引起的。正常情况下,TSC1基因的表达产物(TSC1)与TSC2基因的表达产物(TSC2)结合,形成TSC1/TSC2复合物。TSC1/TSC2复合物通过其GTPase活化蛋白活性负调控Rheb,而间接地抑制mTOR。抑癌基因TSC1或TSC2突变可导致TSC1/TSC2复合物功能丢失,最终引起nTOR的异常活化和不受控制的细胞生长和细胞增殖,但mTOR过度活化可通过尚不清楚的机制负反馈抑制AKT的活性,以上变化的综合效应可能是结节性硬化症多发生良性肿瘤的原因。抑癌基因TSC1或TSC2缺失的小鼠胚胎成纤维细胞作为一种理想的细胞模型,已被广泛应用于mTOR信号通路异常及其导致的相关疾病的研究。我们发现在TSCl或TSC2缺失的小鼠胚胎成纤维细胞中,PTEN的表达水平显著升高,升高的PTEN表达通过下调AKT活性来抑制抑癌基因TSC1或TSC2缺失的小鼠胚胎成纤维细胞的增殖能力。进一步的研究发现,TSC1/TSC2失活引起的mTORC1活化通过激活STAT3来上调PTEN的表达,活化的STAT3结合位于PTEN基因启动子上的特异性结合位点,在转录水平上调控PTEN的表达。基于上述实验结果,我们认为TSC1/TSC2失活导致的PTEN表达升高可能帮助解释了结节性硬化症患者的肿瘤多为良性肿瘤的原因。
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