【摘 要】
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研究背景与目的:臂旁外侧核（lateral parabrachial nucleus,LPBN）是前列腺素E2（prostaglandin E2,PGE2）在视前区（preoptic area,POA）以外的致热作用部位,我们在前期实验中,观察到在脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）致发热过程中,PGE2能通过环氧合酶-2（cyclooxygenase-2,COX-2）-膜相关P
【基金项目】
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国家自然科学基金（No.31771289）:前列腺素E2激活LPBel-POA通路诱导发热的作用及机制研究。研究年限:2018.01-2021.12； 成都医学院研究生创新科研项目（No.YCX2020-03）:臂旁外侧核前列腺素E2致热作用的神经机制研究。研究年限:2020.07-2022.07。；
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研究背景与目的:臂旁外侧核（lateral parabrachial nucleus,LPBN）是前列腺素E2（prostaglandin E2,PGE2）在视前区（preoptic area,POA）以外的致热作用部位,我们在前期实验中,观察到在脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）致发热过程中,PGE2能通过环氧合酶-2（cyclooxygenase-2,COX-2）-膜相关PGE合成酶-1（membrane-associated PGE synthase-1,m PGES-1）途径在LPBN局部合成。但LPBN内合成的PGE2是否参与LPS致发热过程尚未明确,LPBN内PGE2诱导发热的神经机制也尚待进一步研究。最近发现,LPBN是前馈体温调节上传通路的重要中继站,其背亚核（LPBd）经LPBd→POA通路介导产热减少,散热增加的热防御反应。而LPBN外亚核（LPBel）经LPBel→POA通路介导产热增加,散热减少的冷防御反应。LPBN局部应用PGE2与皮肤冷信号经LPBel-POA通路引起的冷防御反应有相似的产热效应,且我们前期研究发现,PGE2能兴奋大部分LPBel神经元,抑制大部分LPBd神经元,故我们推测LPBN PGE2差异性调节LPBN→POA投射神经元可能是LPBN内PGE2致热作用的神经基础。故本研究以成年雄性SD大鼠为实验对象,采用形态学、功能学和电生理学方法,旨在明确以下几点:（1）LPS致热过程中,LPBN内合成PGE2是否参与了LPS致发热过程;（2）大鼠LPBN内PGE2对产热和散热的影响;（3）LPBN内PGE2能否经LPBN→POA通路激活MnPO（POA亚核）神经元引起发热。材料与方法:1.采用免疫荧光和无线遥控测温技术,研究LPBN合成的PGE2在LPS诱导发热中的作用实验选用SPF级雄性SD大鼠,首先采用免疫荧光技术检测腹腔注射LPS后LPBN的COX-2与m PGES-1蛋白表达;然后采用无线遥控测温的方法,同步监测体核温度（Tcore）、棕色脂肪温度（TBAT）和活动度的变化,观察在LPBN双侧应用COX-2的抑制剂（NS-398）预处理,抑制LPBN PGE2的合成后,对LPS致热效应的影响,以分析LPBN合成的PGE2是否参与了LPS致热过程。2.采用动物代谢分析系统和生物机能实验系统观察LPBN PGE2对大鼠产热和散热的影响在LPBN微量注射PGE2后,首先采用动物代谢分析系统监测清醒自由活动大鼠体核温度和能量代谢（EE）的变化;然后采用BL-420S生物机能实验系统记录麻醉大鼠支配BAT的交感神经放电活动（BAT SAN）和颈部肌肉放电活动（EMG）,采用八通道温度记录仪同步记录麻醉大鼠直肠温度（Trec）,BAT温度和尾温（Ttail）的变化,综合分析LPBN PGE2对BAT代谢产热,战栗产热和尾部皮肤散热的影响。3.采用形态学、功能学和电生理学方法研究LPBN PGE2致热作用的神经机制首先采用腺相关病毒（AAV）顺行示踪结合免疫荧光双标技术,检测LPBN内注射PGE2后,Mn PO神经元Fos蛋白（神经元激活标志物）的表达情况并观察Mn PO中Fos+神经元与表达顺行示踪病毒报告基因蛋白EGFP的LPBN投射神经元末梢的定位关系;然后利用鹅膏蕈氨酸盐（ibotenate,IBO）毁损Mn PO神经元后,向LPBN注射PGE2,采用动物代谢分析系统监测清醒大鼠Tcore和EE的变化;采用红外可视脑片膜片钳结合逆行示踪技术,观察PGE2对LPBN→Mn PO投射神经元放电活动的影响,综合分析LPBN内PGE2是否经LPBN→POA通路引起发热。结果:1.腹腔注射LPS后,大鼠LPBN的COX-2与m PGES-1蛋白表达均明显上调（P＜0.01）,且COX-2与m PGES-1在LPBN的血管内皮样细胞及神经细胞中均有免疫阳性表达,而在星形胶质细胞中则没有表达。2.LPBN应用NS-398预处理后,LPS仍能引起大鼠发热,但发热幅度明显低于预处理对照组（P＜0.01）,LPS对各组大鼠活动度均没有明显影响（P＞0.05）。3.大鼠LPBN中应用PGE2引起清醒大鼠Tcore和EE显著增加（P＜0.05）。4.大鼠LPBN应用PGE2引起麻醉大鼠Trec、TBAT和BAT SNA升高（P＜0.001）,并伴有尾部皮肤温度降低（P＜0.001）。5.在大鼠LPBN注射PGE2后,Mn PO表达Fos蛋白的神经元明显增多（P＜0.001）,且这些神经元与LPBN→Mn PO投射神经元末梢位置相毗邻,表明LPBN PGE2可能经LPBN-Mn PO通路激活了Mn PO神经元。6.IBO毁损Mn PO后,LPBN内注射PGE2引起的发热反应明显减弱。7.PGE2能加快LPBel→Mn PO投射神经元放电频率,减慢LPBd→Mn PO投射神经元的放电频率。结论:1.LPBN局部合成PGE2,部分参与了LPS诱导的发热过程。2.LPBN内PGE2通过增加BAT产热和战栗产热,减少尾部皮肤散热引起发热。3.LPBN内PGE2通过兴奋LPBel→Mn PO投射神经元,抑制LPBd→Mn PO投射神经元经LPBN→POA通路引起发热。
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