血管生成(angiogenesis)是多种病理过程(如创伤愈合、慢性炎症和肿瘤等)中的基本事件。对血管生成过程及其机制的研究促进了抗血管生成治疗策略的应用及发展。某些血管生成指标已经应用于肿瘤生物学行为(恶性程度、侵袭和转移能力)的分析和预测、治疗方案的选择及疗效判定等领域。现已发现多种生长因子参与肿瘤性血管生成,其中最重要的有两个家族,一个是血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)家族,另一个是血管生成素(angiopoietin,Ang)家族。Ang家族是唯一含受体激动剂及抑制剂的促血管生成因子,编码四种结构相似的蛋白质,包括Ang-1, Ang-2, Ang-3和Ang-4,均能与内皮细胞膜上的酪氨酸激酶-2(tyrosine kinase with immunoglobulin and epidermal growth factor homology domains-2, Tie-2)特异性结合,作为调节血管稳定的信号,参与生理性及病理性血管生成。血管生成素家族成员在胚胎血管发育、血管重建、炎症、癌症等方面的研究中日益受到关注。食管癌是全球常见的消化系肿瘤之一,死亡率较高。食管腺癌发生率在西方国家有日益增多的趋势,但在绝大多数发展中国家仍以鳞状细胞癌占主导。当前,由于缺乏最佳的预防筛选程序,大多数患者直到晚期或出现转移时才能够发现,这是导致高死亡率发生的重要原因。因此,如何提高早期食管癌的检出率显得尤为重要。目前,研究发现血管生成素及其受体在多种消化系肿瘤组织(如胃癌、肠癌、肝癌、胰腺癌等)中均存在异常表达,但有关血管生成素与食管鳞癌的关系研究甚少。为此,我们研究了Ang-2蛋白及基因在食管鳞癌组织中的表达规律、与临床病理因素之间的联系、与肿瘤血管生成的关系;Ang-1、Ang-2在食管鳞癌不同阶段中的表达趋势及其与内镜分型之间的关系。主要结果如下:1.通过采用免疫组织化学S-P染色法,对85例食管鳞癌及22例正常食管组织中的Ang-2表达水平进行检测,结果显示在85例食管鳞癌组织中,Ang-2表达阳性率为67.06%(57/85),显著高于Ang-2在正常食管组织中的阳性表达(P<0.05);Ang-2表达与肿瘤病理分级、浸润深度及淋巴结转移情况显著相关(P<0.05);2.通过采用原位分子杂交技术,对85例食管鳞癌及22例正常食管组织中的Ang-2mRNA表达水平进行检测,结果显示食管鳞癌组织中Ang-2基因表达明显高于正常组织;食管鳞癌组织中Ang-2基因表达与肿瘤分化程度、浸润深度有关(P<0.05),且随肿瘤级别增高表达增强;3.通过采用免疫组织化学S-P染色法检测39例食管鳞癌组织中Ang-2、Tie-2及CD34蛋白的表达情况,根据CD34染色结果计数肿瘤微血管密度(MVD),结果显示39例食管癌中Ang-2和Tie-2阳性表达率均为74.36%;与患者性别、年龄、肿瘤大小无关(P>0.05),而与肿瘤分化程度及淋巴结转移有关(P<0.05);Ang-2及Tie-2蛋白阳性表达者的MVD分别为42.83±7.73和41.62±5.83,显著高于Ang-2和Tie-2阴性的食管癌组织(MVD分别为33.70±3.34和35.20±3.74),(P<0.01);4.通过采用免疫组织化学S-P染色法对13例正常食管鳞状上皮、32例早期鳞癌、34例中晚期鳞癌组织中Ang-1、Ang-2的蛋白表达进行检测与分析,结果提示Ang-1的表达在食管正常鳞状上皮组与早期鳞癌组及中晚期鳞癌组之间均无显著性差异(P>0.05);而Ang-2的表达在食管正常鳞状上皮组与早期鳞癌组及中晚期鳞癌组之间均存在显著性差异(P<0.05);5.通过采用原位分子杂交技术,对47例早期食管鳞癌组织中的Ang-2 mRNA表达水平进行检测,并结合内镜分型分析,结果提示Ang-2 mRNA随早期鳞癌浸润深度的增加表达增强,在黏膜内癌和黏膜下癌的表达有显著性差异;内镜分型对判断黏膜内癌与黏膜下癌具有重要的指导意义;Ang-2 mRNA表达在不同浸润深度的内镜分型中表达存在显著性差异。本研究通过探讨血管生成素在食管鳞癌发生及演进过程中的作用,与肿瘤侵袭转移、血管生成及内镜分型的关系,进一步认识了肿瘤血管生成机制,在判断肿瘤生物学行为、确定包括抗血管生成治疗在内的肿瘤治疗策略以及内镜治疗方案的选择等方面,都具有十分重要的临床意义。希望能够为食管癌的早期诊断、内镜治疗、抗血管生成治疗策略提供新的思路。