围产期窒息缺氧是新生儿主要死亡原因之一,以心、脑、肺损害最为严重。新生儿围产期窒息可导致缺氧缺血性心脏损害,其发生率高达20～51%,窒息后心肌损害与肺循环压力与阻力持续增高密切相关。肺动脉高压是新生儿窒息后常见的严重并发症,肺动脉压力的增高可导致严重的低氧血症和心功能不全,从而威胁生命与健康。随着机械通气、一氧化氮吸入、体外膜肺的临床应用,新生儿持续肺动脉高压(PPHN)的病死率和致残率已由以往的50%降至左右20%,尤其是NO的吸入治疗,更是其治疗的里程碑。一氧化氮(NO)吸人能够选择性地扩张肺血管降低肺动脉压力和阻力,减轻窒息后急性低氧性心肌损害。但是,由于NO吸入操作复杂,技术及仪器设备要求高、气源昂贵,在临床上极大地限制了其使用。近年有研究报道,雾化吸入NO供体可选择性降低肺动脉压力,改善心肌受损,但多为动物实验。硝酸甘油(NTG)作为NO供体,在体内通过与内皮细胞上NTG受体结合生成亚硝酸盐,后者与氧气结合生成NO而发挥血管扩张作用,降低肺动脉高压。本研究基于NO吸入理论,对窒息缺氧后发生PPHN的新生儿给予吸入硝酸甘油(NTG),运用多普勒超声心动图系统等评价NTG吸入治疗PPHN的疗效和安全性,同时观察其对心肌损害是否有保护作用,为临床治疗提供指导和依据。第一部硝酸甘油雾化吸入治疗新生儿急性低氧性肺动脉高压的临床研究研究目的1、临床观察和评价雾化吸入NTG治疗新生儿缺氧性肺动脉高压的疗效及安全性。2、建立临床新生儿缺氧性肺动脉高压吸入NTG治疗方案材料与方法选择我院2007年1月-8月NICU住院患者中窒息缺氧后发生肺动脉高压的新生儿33例,给予雾化吸入NTG,间隔6小时一次,每次吸入30分钟。连续监测经皮血氧饱和度(TcSatO2),每次吸入前、吸入后1/2-1小时、吸入后3-4小时、吸入结束时、结束后6-12小时监测体循环压力、相同时点利用三尖瓣返流或动脉导管分流,采用多普勒超声心动图测定肺动脉收缩压(SPAP),评价其疗效。当肺动脉压稳定于40mmHg以下,TcSatO2维持90%以上,临床无低氧血症持续12小时以上,终止NTG雾化吸入治疗。如TcSatO2无好转或恶化,则将NTG吸入改为NO10ppm吸入。结果1、在33例患者中,痊愈24例,好转7例,2例无效,其中1例改为NO吸入仍无效。总有效率93.9%。2、33例患者中,最多一例吸入9次,最少吸入2次,平均每例患者吸入4.04±3.27次。吸入6次总有效率达96.4%。3、每次雾化吸入NTG前后,SPAP均有明显减低。第一次吸入后1/2-1h及3-4hPASP从(62.15±15.36)mmHg分别降至(43.46±10.32)mmHg和(39.82±16.03)mmHg;吸入后5-6h及结束时、结束后12h,PASP分别为(49.16±16.60)mmHg、(35.46±8.01)mmHg、(32.66±5.07)mmHg。而主动脉收缩压在吸入前、吸入后1/2-1h、吸入后5-6h及结束时分别为(55.91±16.07)mmHg、(57.06±16.25)mmHg、(57.58±14.60)mmHg、(60.61±14.24)mmHg。4、所有患者NTG吸入治疗结束后6h内监测血中高铁血红蛋白浓度(MetHb)1.0%—2.9%,平均1.86±0.48%。结论1、雾化吸入NTG能有效治疗新生儿缺氧性肺动脉高压,有高度肺血管选择性,起效迅速,撤离时无反跳现象。2、吸入策略:机械通气患者:每次予NTG40ug/kg加生理盐水2ML接入呼吸机供气管道雾化吸入;CPAP患儿,予NTG50ug/kg加生理盐水2ML接入供气管道雾化吸入;头罩或箱式吸氧患儿,予NTG80ug/kg加生理盐水2ML压缩雾化吸入(约30分钟),每6小时1次,每次30分钟。共6次。3、实验剂量下,不造成高铁血红蛋白血症,无明显毒副作用。第二部分硝酸甘油雾化吸入治疗新生儿缺氧性心肌损害的临床研究研究目的临床观察雾化吸入NTG对新生儿缺氧性心肌损害及心功能的保护作用。对象与方法窒息缺氧新生儿56例,复苏后根据有无肺动脉高压分为NTG组33例,给予雾化吸入NTG(对象及吸入方法同第一部分);对照组23例。治疗前后均测定血清中肌酸激酶心肌同工酶(CK—MB)和心肌钙蛋白I(cTnI)水平;采用多普勒超声心动图所有患者在基础状态、复苏后12-18小时、复苏后48-60小时、NTG组在每次吸入前、吸入后1/2-1小时、吸入结束时、结束后6-12小时监测各项心功能指标,包括:(1)左室射血分数(LVEF);左室短轴收缩率(FS);右室射血分数(RVEF)。(2)二尖瓣、三尖瓣口舒张期血流E峰流速和A峰流速并计算其比值(ME/A和TE/A)。(3)左室等容舒张时间IVRT,根据心率计算校正IVRTc。(4)肺动脉血流加速时间/射血时间比值(RVACT/ET)。结果1、NTG组NTG吸入前后比较:吸入前CK—MB和cTnI分别为(94.25±51.18)mmol/l和(0.74±0.37)ng/ml,吸入后3—4天均显著下降,分别为(34.88±16.76)mmol/l和(0.32±0.15)ng/ml(P＜0.05);所有患儿复苏、吸入NTG后12h、48h,LVEF、FS、RVEF、TE/A、ME/A和RACT/ET均显著高于吸入前基础状态,IVRTc明显缩短(P＜0.05)。2、NTG组与对照组比较:复苏前后相同时点,两组CK—MB均有下降,但无明显差异;而NTG组cTnI降低程度显著大于对照组(P＜0.05)。对照组在复苏后12h、48h,LVEF、FS、RVEF、TE/A、ME/A和RACT/ET、IVRTc与基础状态比较无显著性差异。基础状态下,NTG组LVEF、FS、RVEF、TE/A、ME/A和RACT/ET均低于对照组,IVRTc较对照组延长,均有统计学差异(P＜0.05);而复苏后12-24h,NTG组RVEF、TE/A和RACT/ET均高于对照组且有统计学差异(P＜0.05),LVEF、FS、ME/A和IVRTc与对照组己无显著性差异;复苏后48-72h,NTG组LVEF、FS、RVEF、TE/A、ME/A和RACT/ET均显著高于对照组(P＜0.05)。结论1、在相同缺氧状态下,合并肺高压能加重心功能的损伤,心肌受损更严重;2、NTG吸入治疗能有效减轻急性低氧性心肌损害,改善左心、右心的收缩和舒张功能,缓解缺氧后的心功能受损,右心功能的恢复较左心功能更早更显著。