研究背景与目的:伴有肌病的中性脂肪沉积病（neutral lipid storage disease with myopathy,NLSDM）是一种十分罕见的常染色体隐性遗传病,它是由编码脂肪甘油三酯酯酶（adipose triglyceride lipase,ATGL）的基因（又称PPNLA2基因）突变导致的。ATGL调控甘油三酯水解的第一步,它的突变会导致大量甘油三酯在不同的组织细胞中沉积,如骨骼肌细胞、心肌细胞、血液粒细胞等,造成的损害以骨骼肌损害为主,也可伴有心肌损害。NLSDM临床进展缓慢,主要表现为左右不对称的四肢近端或远端无力,目前无有效疗法。本研究拟对山东大学齐鲁医院神经肌肉病理实验室2006年1月～2016年11月间诊治的7例NLSDM患者进行随访,并对其临床、病理及基因突变特点进行回顾与分析。本研究的主要目的是总结NLSDM的临床、病理与基因突变特点,为NLSDM的诊断与治疗提供一定参考和帮助。对象和方法:研究对象为山东大学齐鲁医院神经肌肉病理实验室2006年1月～2016年11月诊治的7例NLSDM患者。7例患者均在齐鲁医院神经内科门诊进行详细的病史采集、内科查体和神经系统体格检查,并进行血清学、电生理学、影像学、肌肉组织活检和PNPLA2基因等辅助检查。患者的冰冻肌肉标本切片后均行组织化学染色（H-E、MGT、NADH-TR、SDH、COX、SDH/COX、PAS、ORO、ATPase）和免疫组织化学染色（Dystrophin-Rod,Dystrophin-C,Dystrophin-N,Dysferlin,α-sarcoglycan,β-sarcoglycan,γ-sarcoglycan,δ-sarcoglycan,Caveolin-3,MHC-1,CD3,CD4,CD8,CD20,CD68）。结果:7例患者中,女性2人,男性5人。患者起病年龄为22～45岁,平均年龄为36.7岁。患者就诊时年龄28～49岁,平均40.6岁。7例患者起病至诊断的时间间隔为1～7年,其中2例约为1年,3例超过6年,最长达7年,平均4年。7例患者均成年起病,起病隐匿,病情缓慢进展,为单侧或双侧左右不对称的肢体无力和肌肉萎缩,四肢远近端均可受累。7例患者就诊时主要临床表现为上肢抬举无力、拿捏物体困难、下蹲起立困难、行走姿势异常、上楼困难、行走无力、易绊倒、全身疲劳等。其中,5例患者就诊时肌无力现象累及双侧肢体（5/7）,2例患者只累及一侧肢体（2/7）。4例患者就诊时同时累及上下肢（4/7）,2例患者只累及上肢（2/7）,1例患者只累及下肢（1/7）。3例患者就诊时肌无力症状近端明显（3/7）,4例患者远端明显（4/7）。7例患者均出现腱反射出现减弱或消失（7/7）。除骨骼肌受累之外,7例患者就诊时其他系统受累情况不明显,7例患者均无心脏受累、高TG血症、肝肿大及听力下降。7例患者外周血ORO涂片均可见有Jordans小体。患者就诊时CK值在651～2419U/L,平均1527.9U/L。肌电图检查示:2例患者为正常肌电图;3例患者为肌源性损害肌电图;1例患者为神经源性损害肌电图,上下肢均可见强直电位;1例患者既有肌源性损害（以上肢为主）,也有神经源性损害（以下肢为主）。7例患者均行肌肉活检,6例患者取肱二头肌,1例患者取腓肠肌。肌肉活检后行冰冻切片染色,结果均显示为肌源性损害病理改变。在H-E染色上7例患者均可见肌纤维大小明显不等,小纤维可为小圆形、小多边形、小长条型和小角形;7例患者肌纤维内均存在大量细小空泡或粗大空泡,两型纤维均可存在;5例患者可见内核纤维轻至中度增加,所占比例为10%～50%,达到50%者有3例;2例患者可见肥大及劈裂肌纤维;3例患者可见选择性Ⅰ型纤维萎缩;5例患者可见Ⅰ型纤维优势;其中2例患者可见选择性Ⅰ型纤维优势伴萎缩;1例患者可见Ⅱ型纤维优势;5例患者可见坏死伴吞噬肌纤维;4例患者可见再生肌纤维;2例患者可见少量核袋;4例患者可见散在炎细胞浸润;1例患者可见血管周围有炎细胞浸润;3例患者可见肌内膜明显增生,1例轻度增生。在MGT染色上,5例患者可见镶边空泡;1例患者肌内神经内有髓纤维减少。在SDH染色上,有3例患者酶活性普遍减低。在ORO染色上,7例患者肌纤维内脂滴含量均显著增多,肌膜下可见大的圆形或椭圆形脂滴,肌纤维内脂滴较为细小。在免疫组织化学染色上,7例患者中有1例MHC-1呈弱阳性表达,1例血管周围炎细胞CD3呈阳性表达,5例坏死伴吞噬肌纤维CD68呈阳性表达。7例患者均行PNPLA2基因检测。其中6例患者为PNPLA2基因纯合子突变,分别为IVS6+1G>T 剪切突变、c.467del C 碱基缺失突变（2 例）、c.475₄78dupCTCC,p.（Gln160Profs*19）移码突变、c.6dupT,p.（Pro3fs）移码突变、c.434G>A,p.（Ser145Asn）错义突变;1例患者为IVS6+2T>C剪切突变和c.749A>C（Q250P）错义突变的复合杂合突变。其中c.434G>A,p.（Ser145Asn）错义突变和c.6dupT,p.（Pro3fs）移码突变未见文献报道,通过生物信息学软件分析,推测均有致病性。本组7例患者中有6例患者至少携带1个无正常功能蛋白表达的严重突变。本研究中7例NLSDM患者服用强的松、复合维生素B、维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B6、维生素B12、维生素E、辅酶Q10、左旋肉碱、薄芝糖肽等进行治疗,肌无力和肌萎缩症状均未得到缓解和改善。7例患者目前均已自行停药。截至最后一次随访（2017年3月）,7例患者的肌无力和肌萎缩症状均在缓慢进展,左右侧不对称。随访时有2例出现双侧听力下降,2例出现耳鸣,7例均无明显心脏受累、糖尿病及高TG血症。结论:1.本组病例均成年起病,起病隐匿,临床主要表现为左右不对称的进行性四肢肌无力和肌萎缩,肢体远近端均可受累,半数以上远端受累为主。肌无力和肌萎缩症状缓慢进展。2.本组病例除骨骼肌受累之外,其他系统受累不明显。3.Jordans小体可为临床快速筛查NLSDM提供依据,结合肌活检中两型肌纤维内大量脂滴沉积,可病理诊断为NLSDM。本组病例中半数以上会伴有镶边空泡、坏死伴吞噬及再生肌纤维和炎性细胞浸润。4.本组病例均存在PNPLA2基因突变,包括6例纯合突变,1例复合杂合突变。有6例患者至少携带1个无正常功能蛋白表达的严重突变。c.434G>A错义突变和c.6dupT移码突变国内外迄今未有报道。5.本病尚缺乏特异性治疗。