【摘 要】
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流感病毒作为一种RNA病毒,因其在复制过程中基因组的高突变率,使得现存的抗流感病毒药物产生耐药性,也难以制备有效的疫苗来保证人类健康,因此,研发具有新的抗流感病毒作用机制的药物已迫在眉睫。与遗传基因片段复制时高突变率的复制阶段不同,病毒基因复制的上游阶段,即病毒进入细胞阶段,由于涉及到与低突变率宿主细胞的相互作用,可能让药物发挥治疗流感和预防流感的双重作用,为研发新型抗流感病毒药物提供了新的思路。
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流感病毒作为一种RNA病毒,因其在复制过程中基因组的高突变率,使得现存的抗流感病毒药物产生耐药性,也难以制备有效的疫苗来保证人类健康,因此,研发具有新的抗流感病毒作用机制的药物已迫在眉睫。与遗传基因片段复制时高突变率的复制阶段不同,病毒基因复制的上游阶段,即病毒进入细胞阶段,由于涉及到与低突变率宿主细胞的相互作用,可能让药物发挥治疗流感和预防流感的双重作用,为研发新型抗流感病毒药物提供了新的思路。本文以OA作为母核,设计合成20个以寡糖为功能片段缀合的OA衍生物,并对合成的OA-寡糖缀合物进行了抗流感病毒药物活性评价。我们系统研究了该类化合物抑制流感病毒的构效关系,通过活性比较后发现除化合物52,62和66以外,其余OA-寡糖缀合物都对MDCK细胞没有显著的细胞毒性。在20个寡糖缀合物之中,14个化合物的抗流感病毒活性都显著高于OA。其中化合物58和59对甲型流感病毒株A/WSN/33的IC50（半抑制浓度,50%inhibiting concentration）分别为4.58μM和6.52μM。血凝抑制实验显示化合物58可有效抑制甲型流感病毒对宿主细胞的血凝作用。进一步的计算机模拟分子对接数据显示,化合物58可以紧密地与病毒包膜蛋白HA的唾液酸受体结合位点结合,最低结合能达到了-10.63kcal/mol。广谱抗病毒活性研究表明,化合物58对多种奥司他韦抗性毒株有一定的抑制活性。以上研究为五环三萜衍生物作为流感病毒抑制剂的发展奠定了基础。
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