【摘 要】
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结肠癌是世界范围内常见的消化道肿瘤疾病,以铂类化疗药物为主的治疗方案是治疗结肠癌的主要临床方法。然而,患者的肿瘤细胞往往对铂类药物产生耐受性导致治疗失败,因此,克服肿瘤细胞耐药是当下研究热点。醛酮还原酶（Aldo-Keto Reductase,AKRs）依赖NAD（P）（H）在细胞内催化多种氧化还原反应。AKRs在多种肿瘤细胞中异常表达,被认为与肿瘤的发生、发展密切相关,并参与肿瘤细胞对多种化疗药
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结肠癌是世界范围内常见的消化道肿瘤疾病,以铂类化疗药物为主的治疗方案是治疗结肠癌的主要临床方法。然而,患者的肿瘤细胞往往对铂类药物产生耐受性导致治疗失败,因此,克服肿瘤细胞耐药是当下研究热点。醛酮还原酶（Aldo-Keto Reductase,AKRs）依赖NAD（P）（H）在细胞内催化多种氧化还原反应。AKRs在多种肿瘤细胞中异常表达,被认为与肿瘤的发生、发展密切相关,并参与肿瘤细胞对多种化疗药物耐药。AKRs成为肿瘤检测的生物标志物及治疗药物的靶标的可能性很大。本研究旨在研究AKRs在肠癌耐药株中的生物学作用,为治疗结肠癌提供一定的实验室理论基础。本研究选取两株肠癌细胞株Lo Vo和HCT116,通过大剂量药物冲击和持续接触、浓度梯度递增法相结合,构建对应的肠癌耐顺铂细胞株。利用实时荧光定量PCR和蛋白免疫印迹技术,在转录水平上和在翻译水平上,检测不同的AKR在耐药株与非耐药株中的差异表达。分别使用si RNA敲低在耐药细胞中高表达的AKRs、使用NAD-依赖酶抑制剂（MAS）处理细胞和使用活性氧清除剂（ROS）处理细胞,检测耐药细胞体内ROS、NAD总量(NADtotal)、NADH和NAD+的含量变化,同时,检测耐药细胞对顺铂的耐受能力。结果表明:1)成功得到两株肠癌耐顺铂细胞株Lo Vo/DDP和HCT116/DDP。结合转录水平和翻译水平分析,确定了AKR1B1在耐药株中过表达。2)持续使用顺铂处理细胞。在48小时,Lo Vo/DDP-knock+Cisplatin的ROS水平是Lo Vo/DDP+Cisplatin的1.4倍;NADtotal和NADH含量分别下降30.3 pmol和28.7pmol。在48小时和72小时,HCT116/DDP-knock+Cisplatin的ROS水平是HCT116/DDP+Cisplatin的1.3倍和1.2倍;在72小时,NADtotal和NADH含量分别下降13.7 pmol和16.7 pmol。Lo Vo/DDP-knock和HCT116/DDP-knock的耐药性分别逆转了2.3倍和3.0倍。3)使用MAS处理耐药细胞,再使用顺铂持续处理细胞。在48小时,Lo Vo/DDP+MAS+Cisplatin的ROS水平是Lo Vo/DDP+Cisplatin的1.6倍;NADtotal和NADH含量分别下降43.2 pmol和42.2 pmol。在48小时和72小时,HCT116/DDP+MAS+Cisplatin的ROS水平分别是HCT116/DDP+Cisplatin的1.6倍和1.4倍;在72小时,NADtotal和NADH含量分别下降28.5 pmol和30.3 pmol。Lo Vo/DDP和HCT116/DDP在MAS处理后,耐药性分别逆转了2.6倍和4.6倍。4)使用NAC处理耐药细胞,再使用顺铂持续处理细胞。在48小时和72小时,Lo Vo/DDP+NAC+Cisplatin的ROS水平是Lo Vo/DDP+Cisplatin的0.7倍和0.5倍;在48小时,NADtotal和NADH含量分别下降24.9 pmol和55.9 pmol;在48小时,72小时和96小时,HCT116/DDP+NAC+Cisplatin的ROS水平分别是HCT116/DDP+Cisplatin的0.6倍,0.5倍和0.5倍;在72小时,NADtotal和NADH含量分别下降57.9 pmol和74.8 pmol。Lo Vo/DDP和HCT116/DDP在NAC处理后,耐药性分别增强了1.5倍和1.4倍。AKR1B1是肠癌细胞株对顺铂耐药的重要因子,AKR1B1通过增加NADH,清除顺铂引起的ROS积累,从而使肠癌细胞获得对顺铂的耐受性。结果提示,AKR1B1是克服肠癌对顺铂耐药的潜在靶点。
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