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特发性肺纤维化（idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF）是一种进行性的肺间质慢性疾病,具有致命性,迄今其发病机制尚不完全明确,由于常规疗法并没有改善预后,甚至增加了患者死亡率,因此迫切需要开发新的药物及其制剂。粉防己碱（Tetrandrine,TET）是中草药粉防己的主要活性成分,已被临床应用于风湿病、肺癌、矽肺等疾病的治疗。TET通过抑制过度的炎症反应、调节机体免疫平衡、促进肺成纤维细胞凋亡,减少胶原蛋白的合成,从而达到治疗肺纤维化的目的。但TET片剂溶解度差、口服不易吸收、生物利用度低,疗效差。此外,由于TET药理作用广泛,长期用药后容易在肝脏内积累,难以满足肺纤维化治疗的安全性和有效性用药要求。因此本课题尝试将TET制成吸入制剂以提高治疗肺纤维化的疗效。本文第一部分在体内评价了 TET吸入溶液剂抗肺纤维化的疗效,同时以N-乙酰半胱氨酸（N-acetyl-L-cysteine,NAC）吸入溶液和吡非尼酮（Pirfenidone,PFD）口服灌胃分别作为对照。结果表明,TET溶液吸入后小鼠存活率有所提高,有效防止体重的进一步降低,此外肺功能得以明显改善,且肺组织炎症和纤维化都有所减少,同时限制纤维化发展过程中羟脯氨酸（Hydroxyproline,HYP）的积累和肿瘤坏死因子（Tumornecrosisfactor-α,TNF-α）、转化生长因子（Transforming growth factor-β1,TGF-β1）的表达。PFD 口服也起到一定的效果,但NAC吸入并未显著减轻（Bleomycin,BLM）诱导的肺纤维化。本研究结果揭示了 TET吸入溶液剂在疾病进程中起到减缓肺纤维化的重要作用,而TET-NAC吸入溶液剂的对照结果也表明其抗纤维化机制可能不在于抗氧化作用。本文第二部分采用pH梯度-薄膜分散法制备粉防己碱脂质体（Tetrandrine-Liposomes,TET-LIPs）,并用Box-Benhken响应面法进行工艺优化,确定最佳包封率的制备工艺,并对优选出最佳工艺的TET-LIPs进行形态学、粒径大小、Zeta电位和体外溶出的考察,使TET-LIPs满足吸入给药的要求并具有一定的稳定性,且能缓慢释放,以提高肺组织局部的药物浓度从而增强治疗效果。接着借助BLM诱导肺纤维化动物模型验证了可吸入性TET-LIPs的体内药效学,主要方法是通过一次性气管雾化BLM（3 U/kg）对C57BL/6小鼠建立肺纤维化模型,采用雾化吸入的给药方式,连续给予TET-LIPs干预,分别在7、14天及21天进行取材,实验过程中随时关注各组小鼠的外观、精神状态等的变化,称量肺质量,监测小鼠的存活率、左肺HE、MASSON染色,进行组织病理学观察,右肺通过ELISA法测定肺组织中羟脯氨酸（HYP）、肿瘤坏死因子（TNF-α）和转化生长因子（TGF-β1）的含量。随后,通过建立血浆等生物样本中粉防己碱的含量测定方法,了解吸入给药后药物在肺组织的分布和药代动力学,并通过CCK-8法测定A549细胞的活性,此外还评价了 21天重复给药后的急性毒性和肝肾毒性。结果表明,与溶液剂相比,吸入TET-LIPs具有肺部缓释性,可以明显提高术后存活率,减轻炎症和纤维化,减少肺部HYP的积累,同时有效降低TNF-α和TGF-β1的表达。此外,21天连续给药结果表明吸入TET-LIPs后在肝脏和肾脏中的积累很少,并且具有良好的安全性。本文最后一部分初步探讨了 TET抗肺纤维化的机制。由于TET是一种钙离子拮抗剂,本文首先就不同类型的钙离子拮抗剂的药效进行比较,初步验证TET抗肺纤维化是否通过钙离子通道的调控作用,研究结果发现TET抗肺纤维化与其抗氧化活性及钙离子拮抗作用的联系不紧密,而可能与其调节肺纤维化脂质代谢紊乱存在密不可分的联系。因此再结合脂质代谢组学,以了解TET-LIPs抗肺纤维化的机制。通过建立了非靶向脂质组学研究方法,分别采集Control组、Saline组、TET组和TET-LIPs组小鼠的支气管肺泡灌洗液（BALF）、肺组织和血清样本,提取其脂质成分,采用UHPLC-Q-ExactiveOrbitrap/MS高分辨率质谱法研究各组样本中脂质的变化。结果发现,对比肺组织和血清的脂质代谢分析结果,BALF的脂质分析更具有代表性。在正离子模式共筛选出73种脂质组分,负离子模式筛选出64种脂质组分。有趣的是,本研究观察到吸入的TET-LIPs与BALF中甘油三酯（TG）、脂肪酸（FA）水平的增加有关系,而溶血磷脂酰胆碱（LPC）的水平则下降。该研究结果有助于深入理解TET抗肺损伤和肺纤维化的发病机制,也为开发抗纤维化药物提供了新的理论依据。综上所述,本文得出以下结论:（1）通过局部吸入肺部给药来提高TET的治疗效果同时降低全身暴露量和副作用是可行的。（2）TET吸入溶液剂能减缓肺纤维化的发展进程,可能原因是通过减少肺组织中TGF-β1含量,促进活化的成纤维细胞凋亡等多种途径来实现的。（3）在TET吸入溶液剂的基础上改进的吸入TET-LIPs,不仅能够缓解肺组织病变程度,提高肺纤维化小鼠的存活率及减缓体重下降,降低肺系数,减少HYP的分泌,调节脂质代谢,而且这种保护在肺纤维化形成初期也有一定作用。（4）TET抗肺纤维化的机制比较复杂,可能主要在于其抗炎和调节脂质代谢作用,而与其抗氧化和钙离子拮抗作用联系不紧密。