NF-κB结合蛋白PAX5对NF-κB靶向基因调控的选择性作用

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转录因子NF-κB在炎症和免疫反应、细胞生长和增殖、以及细胞凋亡中都起到十分重要的作用。作为介导分子,NF-κB通过参与调节下游基因的表达以及蛋白.蛋白相互作用而在许多重要信号通路中起着作用。NF-κB除了参与重要生理功能外,还发现在肿瘤、风湿等重大疾病的发生和发展中起重要和关键性的作用。 已发现NF-kB参与约两百多个基因的转录调控。另外,在应对外界各种刺激时NF-kB可与120多种蛋白发生相互作用。大量的研究发现,NF-kB结合蛋白能够通过与NF-kB蛋白亚基相互作用起到调节NF-kB转录活性的作用。因此认为一种可能性机制是,NF-kB结合蛋白可能通过与NF-kB相瓦作用并调节NF-kB的转录活性,而在NF-kB转录调节的细胞或基因特异性方面起到重要的作用。 核转录因子PAX5是B系早期前定向细胞(Pre-B)到成熟B细胞(Mature B)阶段特异性表达的蛋白,在细胞定向发育方面起关键的调节作用。PAX5一方面抑制B系发育中不适合基因(如XBP-1、M-CSFR和Notch1)的表达;同时激活B系特异性基因(如CD19和Blimp-1等)的表达。此外还发现PAX5在多种肿瘤中非正常表达及参与肿瘤的发生和发展,其中包括脑肿瘤如星型胶质瘤细胞和多发性骨髓瘤等。 在本课题的研究中,结合RNAi和DNA基因芯片技术,我们筛选和鉴定了PAX5调控的部分重要基因,其中包括p53、c-Myc和XBp.1等参与细胞凋亡,细胞周期和分化的基因。深入研究发现,PAX5可直接通过参与p53基因的转录调控来抑制p53的基因表达,从而导致细胞的抗凋亡和增殖。结果进一步阐释了PAX5在肿瘤中的作用。
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