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目的:甲状腺功能亢进症（Hyperthyroidism,简称甲亢）最常见的病因为弥漫性毒性甲状腺肿（Graves disease,GD）,应用抗甲状腺药物（Antithyroid drug,ATD）为甲亢治疗的主要方法。GD甲亢本身会引起肝损害,而应用ATD治疗后亦会引起药物性肝损害。目前多个研究已证实GD患者出现肝损害受性别、年龄、代谢特点、药物相互作用等多种因素的影响。本研究小组前期研究发现甲亢确诊尚未治疗时初始血清游离甲状腺素（Free thyroxine,FT4）水平也与应用ATD后致药物性肝损害的发生相关,初始FT4水平升高的GD甲亢患者应用ATD后更易发生肝损害。但目前临床上尚无ATD总剂量及日均剂量对肝损害发生的相关研究。故本研究通过回顾性分析GD合并肝损害患者的相关临床资料,探讨ATD应用的剂量与初始FT4水平等因素对肝功能的影响,为指导临床ATD的合理应用提供参考。方法:选取2002年1月至2018年1月于大连医科大学附属第一医院内分泌科住院,诊断为甲状腺功能亢进症GD合并肝损害的患者,依据纳入排除标准,共纳入282例患者,按照肝损害的原因分为三组;甲亢性肝损害组161例,ATD致药物性肝损害组56例,混合性肝损害（甲亢致轻度肝功异常+ATD药物性肝损害）组65例;选取2017年1月至2019年12月就诊于大连医科大学附属第一医院内分泌科门诊GD甲亢患者,ATD治疗后无肝损害组47例作为对照组。记录四组患者性别、年龄、用药前初始促甲状腺激素（Thyroid stimulating hormone,TSH）、游离三碘甲状腺原氨酸（Free triiodothyronine,FT3）、FT4、促甲状腺激素受体抗体（Anti-thyrotropin receptor antibody,TRAb）、ATD种类、ATD初始剂量、ATD总剂量、ATD日均剂量、丙氨酸氨基转移酶（Alanine aminotransferase,ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（Aspartate aminotransferase,AST）、碱性磷酸酶（Alkaline phosphatase,ALP）、γ-谷氨酰转肽酶（γ-glutamyl transpeptidase,γ-GT）、总胆红素（Total bilirubin,T-Bil）和直接胆红素（Direct bilirubin,D-Bil）水平。采用SPSS22.0软件统计学处理,比较四组患者之间的上述指标。采用Spearman检验分析年龄、初始甲状腺激素及TRAb水平、ATD药物剂量与肝损害的相关性。以“Graves病患者是否出现肝损害”为因变量,以“年龄、初始FT3、初始FT4、初始ATD剂量”为自变量,行多因素Logistic回归分析。P<0.05表示差异有统计学意义。结果:1.与GD甲亢无肝损害组相比,ATD致药物性肝损害组的初始FT4水平（63.31±31.00 pmol/L vs 50.31±34.23 pmol/L,P=0.041）明显升高、ATD初始剂量（18.43±7.40 mg/d vs 13.99±7.49mg/d,P=0.010）明显增大;甲亢性肝损害组的初始FT3水平（31.12±10.93 pmol/L vs 20.98±14.29 pmol/L,P=0.001）、初始FT4水平（74.32±22.58 pmol/L vs 50.31±34.23 pmol/L,P=0.001）明显升高;混合性肝损害组的年龄（42.49±11.87岁vs 36.94±12.30岁,P=0.033）、初始FT3水平（28.24±14.53pmol/L vs 20.98±14.29 pmol/L,P=0.014）、初始FT4水平（69.80±27.88 pmol/L vs50.31±34.23 pmol/L,P=0.001）明显升高,ATD总剂量[180（105,260）mg vs 400（300,590）mg,P<0.001]明显减少。与ATD致药物性肝损害组相比,混合性肝损害组的ATD初始剂量（15.35±7.14 mg/d vs 18.43±7.40 mg/d,P=0.037）、ATD总剂量[180（105,260）mg vs 270（140,567）mg,P=0.030]明显减少。2.患者肝功能情况:与药物性肝损害组相比,甲亢性肝损害组的T-Bil升高[15（12.6,20）μmol/L vs 11.95（7.975,19.075）μmol/L,P=0.016],混合性肝损害组的ALP降低[82（65.25,123.5）μmol/L vs 126（92.5,177）μmol/L,P=0.009]。与甲亢性肝损害组相比,混合性肝损害组的ALT[146（97.5,206.5）IU/L vs 103（65,153）IU/L,P<0.001]、AST[67.5（57,98.5）IU/L vs 62（44.5,83.5）IU/L,P=0.012]升高,D-Bil降低[3.6（2.975,5.2）μmol/L vs 5.2（4,7.7）μmol/L,P=0.007]。3.药物性肝损害患者中,应用ATD后出现肝损害的时间小于2周的为23例（占40.5%）,2-4周的为16例（占28.0%）,4-8周的为9例（占16.6%）,8-12周的为5例（占8.9%）,大于12周的为3例（占6.0%）。混合性肝损害组中,应用ATD后肝损害明显加重至停用ATD的时间小于2周的为31例（占47.7%）,2-4周的为23例（占35.4%）,4-8周的为6例（占9.2%）,8-12周的为3例（占4.6%）,大于12周的为2例（占3.1%）。4.甲亢性肝损害组与甲亢无肝损害组患者的肝酶水平与年龄、甲状腺激素及TRAb水平的相关性分析结果显示:ALT与初始FT4呈正相关（P<0.05）,AST、ALP与初始FT3、初始FT4呈正相关（P<0.05）,γ-GT与年龄、初始FT3、初始FT4呈正相关（P<0.05）,肝酶水平与TRAb无相关性（P>0.05）。5.药物性肝损害组与甲亢无肝损害组患者的肝酶水平与年龄、药物剂量、甲状腺激素及TRAb水平的相关性分析结果显示:ALT、AST与初始FT3、初始FT4、初始ATD剂量呈正相关（P<0.05）,γ-GT与年龄、初始TRAb呈正相关（P<0.05）,ALP与初始TRAb呈正相关（P<0.05）。6.混合性肝损害组与甲亢无肝损害组患者的肝酶水平与年龄、药物剂量、甲状腺激素及TRAb水平的相关性分析结果显示:ALT、AST与初始FT3、初始FT4呈正相关（P<0.05）,与ATD总剂量呈负相关（P<0.05）,γ-GT与初始FT3呈正相关（P<0.05）。7.药物性肝损害组与混合性肝损害组患者的肝酶水平与年龄、药物剂量、甲状腺激素及TRAb水平的相关性分析结果显示:ALT、AST、γ-GT、ALP均与ATD总剂量呈正相关（P<0.05）。8.以“GD甲亢患者是否出现肝损害”为因变量,以“性别、年龄、初始FT3、初始FT4、初始ATD剂量”为自变量,行多因素Logistic回归分析,结果显示年龄、初始FT4是肝损害发生的独立危险因素（P<0.05）。结论:1.年龄、初始FT3、初始FT4、初始ATD剂量是GD甲亢患者发生肝损害的危险因素,其中年龄、初始FT4是肝损害发生的独立危险因素,性别、初始TRAb、ATD种类及日均剂量与肝损害的发生无关。2.甲亢患者的年龄越大、初始血甲状腺激素水平越高、初始ATD剂量和总累积剂量越大,则肝酶（ALT、AST、γ-GT、ALP）水平升高越明显。3.推荐治疗甲亢的MMI初始应用剂量为15mg/d,但针对已出现甲亢性肝损害的患者应选用更小剂量ATD,避免合并药物性肝损害。