【摘 要】
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研究背景:特发性肺纤维化（Idiopathic pulmonary fibrosis,IPF）是一种常见的致命性间质性肺疾病,治疗手段有限。成纤维细胞的异常分化与增殖在IPF的发病机理中起重要作用。因此,针对干预成纤维细胞效果显著且耐受良好的抗纤维化药物将是理想的治疗选择,但目前尚无此类治疗方法。多巴胺信号通路在多种组织器官中被激活,具有抗炎、抗氧化和抑制细胞增殖等功能,可能对肺纤维化具有潜在的调
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研究背景:特发性肺纤维化（Idiopathic pulmonary fibrosis,IPF）是一种常见的致命性间质性肺疾病,治疗手段有限。成纤维细胞的异常分化与增殖在IPF的发病机理中起重要作用。因此,针对干预成纤维细胞效果显著且耐受良好的抗纤维化药物将是理想的治疗选择,但目前尚无此类治疗方法。多巴胺信号通路在多种组织器官中被激活,具有抗炎、抗氧化和抑制细胞增殖等功能,可能对肺纤维化具有潜在的调控作用。研究目的:本研究旨在探讨多巴胺信号通路在肺纤维化中的作用及其机制。研究方法:在IPF患者和博来霉素（bleomycin,BLM）诱导小鼠纤维化的肺组织中以及在TGF-β1刺激的成纤维细胞中,免疫荧光检测多巴胺受体（Dopamine Receptor,DR）的表达与定位。C57BL/6小鼠在第0天经气管内注射2U/Kg BLM,从第10天开始,隔天经鼻内滴入2 mg/kg多巴胺（Dopamine,DA）、多巴胺D1受体激动剂（Fenoldopam,FNP）和多巴胺D2受体激动剂（Sumanirole,SMR）予以治疗。体外研究中,检测多巴胺受体激动剂对原代人肺成纤维细胞（Primary human lung fibroblast,PHLF）的分化、增殖、凋亡和迁移功能的影响,以及对TGF-β1/Smad信号通路的影响;使用多巴胺D1受体拮抗剂（SCH-23390,SCH）和多巴胺D2受体拮抗剂（Raclopride,RCR）处理PHLF,观察对成纤维细胞功能和TGF-β1/Smad信号通路的影响。研究结果:在IPF患者和BLM诱导小鼠纤维化的肺组织中,多巴胺D1受体（DRD1）和多巴胺D2受体（DRD2）在α-SMA阳性的肌成纤维细胞中均显著上调。细胞实验表明,DRD1和DRD2在TGF-β1刺激的成纤维细胞中亦显著升高。进一步的数据表明,多巴胺受体激动剂能够减轻BLM诱导的小鼠肺纤维化,抑制TGF-β1诱导人成纤维细胞的分化和增殖,从而发挥有效的抗纤维化作用。信号通路分析表明,多巴胺受体激动剂可抑制PHLF中TGF-β1诱导Smad2的磷酸化。使用多巴胺受体拮抗剂后,可促进PHLF的分化、增殖和TGF-β1诱导Smad2的磷酸化。研究结论:我们的实验数据表明,多巴胺受体激动剂在进行性肺纤维化中具有抗纤维化作用,因此其治疗效应值得进一步评估。
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