【摘 要】
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目的:肺癌是全球癌症死亡的主要原因之一。肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer,NSCLC）,NSCLC分为肺鳞癌（Lung squamous cell carcinoma,LUSC）、大细胞肺癌和肺腺癌。其中,LUSC患者与吸烟有密切关系,发病率较高,约占NSCLC总数的30%。LUSC对现有临床上广泛使用的靶向药物及常规化疗药物反应不佳,且发现时
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目的:肺癌是全球癌症死亡的主要原因之一。肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer,NSCLC）,NSCLC分为肺鳞癌（Lung squamous cell carcinoma,LUSC）、大细胞肺癌和肺腺癌。其中,LUSC患者与吸烟有密切关系,发病率较高,约占NSCLC总数的30%。LUSC对现有临床上广泛使用的靶向药物及常规化疗药物反应不佳,且发现时多处于晚期,预后不良。因此,迫切需要研究开发针对LUSC的有效靶向药物。已有研究表明成纤维细胞生长因子1（FGFR1）扩增是NSCLC患者预后不良的危险因素,大约16%到20%的LUSC病例中发现FGFR1扩增。因此,靶向抑制FGFR1可能是一种新的治疗LUSC的有效途径。BGJ398作为一种选择性FGFR抑制剂,已有研究显示BGJ398对卵巢癌、转移性尿路上皮癌、胆管癌以及膀胱癌具有促凋亡作用,但其在LUSC治疗中的作用尚不明确。本研究旨在探讨BGJ398对肺鳞癌细胞系的作用及其机制。方法:（1）采用MTT比色法、Annexin V-FITC/PI双染凋亡试剂盒结合流式细胞术检测BGJ398对LUSC细胞系H520和H226的细胞活性和凋亡的影响。（2）采用DCFH-DA探针标记法结合流式细胞术检测BGJ398对LUSC细胞系H520和H226中的活性氧（ROS）产生的影响。（3）采用Mito SOX Red探针标记法结合荧光显微镜检测BGJ398对LUSC细胞系中的线粒体ROS水平的影响。（4）在H520和H226细胞中,BGJ398给药12小时后,分别使用线粒体复合物Ⅰ及复合物Ⅲ活性检测试剂盒检测线粒体复合物Ⅰ及复合物Ⅲ的活性。（5）采用JC-1探针标记法结合流式细胞术检测BGJ398对LUSC细胞系H520和H226的线粒体膜电位（Mitochondrial membrane potential,MMP）的影响。（6）采用蛋白免疫印记技术,检测BGJ398给药12小时后,JAK2、p-JAK2、Src、p-Src、STAT3、p-STAT3、Bcl-2、Survivin的蛋白表达变化。在过表达STAT3或加入Mito-TEMPO的LUSC细胞系中,BGJ398给药12小时后,观察STAT3、p-STAT3、Bcl-2、Survivin的蛋白表达变化。结果:（1）BGJ398剂量依赖性和时间依赖性地降低LUSC细胞的活性,其在H520和H226细胞中的半数抑制浓度(IC50)分别是7.82±0.35μM和11.82±0.55μM。（2）BGJ398剂量依赖性地诱导LUSC细胞系H520和H226发生凋亡。（3）BGJ398剂量依赖性地升高LUSC细胞系H520和H226的ROS水平。（4）BGJ398升高LUSC细胞系H520和H226中的线粒体ROS水平。（5）BGJ398剂量依赖性地降低LUSC细胞系H520和H226中的MMP水平及线粒体复合物Ⅰ和Ⅲ的活性。（6）BGJ398剂量依赖性地抑制H520和H226细胞系中p-Src、p-STAT3、Bcl-2、Survivin的蛋白表达。（7）在H520和H226细胞系中,过表达STAT3可逆转BGJ398对p-STAT3、Bcl-2、Survivin的表达抑制作用,并能部分减弱BGJ398对细胞的促凋亡作用。（8）在H520和H226细胞系中,采用特异性线粒体ROS清除剂Mito-TEMPO可逆转BGJ398对p-STAT3、Bcl-2、Survivin的表达抑制作用,并能部分减弱BGJ398对细胞的促凋亡作用。结论:FGFR1抑制剂BGJ398通过产生过量的线粒体ROS抑制Src-STAT3信号通路,从而诱导LUSC细胞凋亡。
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