中药乳膏剂属于目前较为传统的外用剂型之一,由于其使用方便、毒副作用较小,易清洗等特点,深受患者的亲睐,然而物理稳定性问题一直是中药乳膏制剂研究过程中的瓶颈问题。中药乳膏制剂在储存期间容易发生聚结、絮凝、乳析、分层、老化等不稳定性现象,严重阻碍中药乳膏制剂的上市。影响中药乳膏制剂稳定性主要有处方因素、制剂工艺、储存条件及储存时间[1]等,其中以处方因素最为明显。纵观国内乳膏制剂文献不难发现:稳定乳膏制剂的获得主要通过改变乳膏基质辅料种类或用量来实现。但针对乳膏基质辅料种类或用量的改变如何会使得乳膏物理稳定性发生变化却鲜有报道。典型的乳膏制剂主要是由表面活性剂、助乳化剂、水、油、药物等[2,3]组成。乳膏的稳定性也主要受以上组分形成的凝胶网状结构影响[4],本文以凝胶网络结构理论为依据,针对处方因素深入分析乳膏中乳化剂、助乳化剂、被乳化油及中药单体如何通过改变乳膏微观结构来改变乳膏物理稳定性。此外,采用热重技术、近红外稳定性分析技术定量表征乳膏的物理稳定性,便于将乳膏微观结构信息与乳膏物理稳定性进行关联性分析,寻求与乳膏物理稳定性关联性较好的微观结构信息,具体研究内容及结果如下:1.乳化剂复配比例对乳膏微观结构及稳定性影响固定乳膏复配乳化剂总量,改变乳化剂的复配比例,其他组分不变,制备S60-T60、S60-T80系列乳膏各4个处方。利用显微观察、电导测量、热重技术、流变测量等技术表征乳膏微观结构信息。利用热重技术测量乳膏经各种稳定性实验条件后油水分层程度以及近红外稳定性分析技术定量表征乳膏的物理稳定性。通过因子分析对乳膏各微观结构指标提取公因子,并将公因子与乳膏物理稳定性数据进行关联性分析。研究表明,在司盘60-吐温80和司盘60-吐温60复配乳化剂乳膏中,随着司盘60比例的增加,乳膏电导值及其在50-70℃内失去的水有逐渐增加的趋势;偏光下呈现的球形层状液晶结构逐渐清晰且增多;70-110℃失去的水有逐渐降低的趋势;而黏弹性呈现先增后减的趋势;且司盘与吐温的比例分别在2:2、1:3时其黏弹性最强。稳定性与微观结构公因子关联性分析表明:乳膏在各种试验条件下的稳定性与乳膏“结构密集度”、“结构抗破坏能力”呈正相关,与“亲水凝胶相水分分布指数”呈负相关。2.油的种类对乳膏微观结构及稳定性影响以司盘60-吐温80、司盘60-吐温60为复配乳化剂(复配比例均为2:2),以不同的油为被乳化油,制备s60-t60、s60-t80系列乳膏各5个处方,分别从油的烷基链长度、极性和粘性三方面分析被乳化油对乳膏微观结构及稳定性影响。结果表明:在s60-t80和s60-t60复配乳化剂乳膏中,油的极性、粘性越低,且其烷基链长度越接近助乳化剂十六十八醇的烷基链长,则乳膏的储存模量、损耗模量、屈服值、交叉点对应的模量值越大,且具有更为宽广的线性粘弹区域,更高的亲脂凝胶相水,更强的保湿性及物理稳定性。当油的烷基链长与十六十八醇的烷基链长度相差越大,或极性太大都不利于乳膏凝胶结构的形成,使得乳膏的保湿性及物理稳定性较弱。3.脂肪醇复配比例对乳膏微观结构及稳定性影响以司盘60-吐温80为复配乳化剂(各含2%),固定乳膏中脂肪醇的总量为16%,改变十六醇与十八醇的复配比例,制备7个基质处方。依上法表征乳膏的微观结构及物理稳定性。研究表明:混合脂肪醇乳膏相对于单一脂肪醇乳膏具有较大的粘弹性,较高的亲脂凝胶相水,较好的物理稳定性及保湿性,然而在不同十六醇与十八醇混合比例的混合脂肪醇乳膏中,脂肪醇的混合比例对乳膏显微观察结果、亲脂凝胶相水分份含量、粘弹特性存在一定的影响,但这种影响并不能致使乳膏物理稳定性及保湿性的显著改变。4.中药单体对乳膏微观结构及稳定性影响以生物碱和黄酮类中药单体为载药,制备中药乳膏,表征乳膏微观结构及物理稳定性。研究表明延胡索乙素(小檗型叔胺碱),氧化苦参碱、苦参碱(喹喏里西啶类生物碱),柚皮素(二氢黄酮类)制备的药物乳膏与基质乳膏具有较为接近的微观结构参数,且具有较强的物理稳定性,而黄芩苷、黄芩素(黄酮苷及黄酮苷元),小檗碱、黄藤素(小檗型季胺型生物碱)与乳膏基质的微观结构参数差异较大,且其物理稳定性较差。5.中药单体与乳膏基质相容性差异的原因探寻本章分别从中药单体的理化性质;中药单体对油水界面的影响;中药单体与乳膏基质辅料的相互作用;溶度参数理论等方面分析不同中药单体对乳膏微观结构及稳定性影响差异的原因。分析结果表明,与中药单体的结构母核相比,中药单体分子结构上的取代基、电子排布对中药单体与乳膏基质间的相容性影响更大。中药单体油水分配系数越小,临界堆积参数(lc)、单个分子体积、蒸发焓、亲水性表面积、表面张力、水溶液电导值越大,中药单体对吐温80水溶液粘度、渗透性降低的越明显,中药单体与基质辅料溶度参数相差越大,越不利于其制备稳定的乳膏。药物乳膏Zeta电位值的绝对值越大,其稳定性越差。