研究背景肝脏是人体功能最广泛的器官之一,是人体多项生理机能的中央枢纽,在代谢、解毒、免疫等方方面面不可或缺。随着社会的发展,肝脏疾病的发病率逐年攀升,已经成为世界各地人民生命健康的一大威胁。但肝脏的异质性使得人们对于肝脏疾病确切的分子机制还不甚明了,治疗手段也十分欠缺。研究目的当前全球范围内已经开展了很多关于肝脏的单细胞测序方面的研究,积累了非常丰富的数据资源,为研究人员的交流学习提供了便利。本研究希望利用这些数据来将肝脏相关的疾病与肝脏当中各种类型的细胞群体建立起一个关联,找到新的和疾病相关的基因,从而加深我们对于肝脏疾病的认识和了解,为现有的疾病治疗提供借鉴和指导。研究方法本研究利用生信分析的手段整合了3项来源于不同研究团队的肝脏单细胞转录组数据,首先进行质控过滤掉低质量的细胞,实施标准化,然后利用软件算法对基因表达矩阵进行补全,最后重新进行细胞聚类并对细胞类型进行鉴定。某一疾病的发生,通常和某一类型的细胞息息相关。通过对比已知疾病相关的基因在各簇细胞当中的表达情况,本研究寻找到了只在单一类型的细胞中特异性高表达的肝病基因,依此定位到了与几种肝脏疾病特异性相关的细胞类型。每种类型的细胞又有各自独特表达的基因,将其和先前已知的肝病基因进行了互作分析,找出了其中关联性较强的部分。由此,最终鉴定出了一些和肝脏疾病相关的新的候选基因。研究结果1、本研究鉴定了几种肝脏疾病相关的细胞类型。糖代谢相关疾病——糖原贮积病和先天性糖基化障碍It型,胆汁合成相关的疾病——先天性胆汁合成缺陷2型和进行性家族性肝内胆汁淤积症3型均与肝实质细胞有较大关联,而隐源性肝硬化和多囊肾肝病则与胆管细胞密切相关。2、本研究鉴定了几种与肝脏疾病存在关联的候选基因。与先天性胆汁合成缺陷2型存在关联的基因有AKR1C1和AKR1C4,与肝硬化相关的基因有KRT7和KRT19,与布加综合征相关的基因有ORM2等等。3、本研究鉴定了ORM2两个突变位点rs3762056和rs10982156在全球范围内的突变频率,非洲、亚洲的突变频率要高于美洲。4、本研究将人和食蟹猴两个物种进行了对比,针对P450-药物代谢和解毒通路相关基因于各类细胞当中的表达情况,发现其相关基因在这二个物种的表达均与肝实质细胞关联密切,但在人当中门静脉区肝实质细胞占据主导地位,而在食蟹猴中则是中央静脉区肝实质细胞表达最高。结论本研究为寻找新的与肝脏疾病相关的基因提供了借鉴和指导,进一步加深了我们对于肝脏相关疾病的认识和了解,有助于为肝脏疾病的治疗提供新的靶标和思路,也为其他器官疾病的相关研究提供了参考。