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目的：磷酸二酯酶9（PDE9）是治疗阿尔茨海默症（AD）的新的作用靶点，其抑制剂显示出治疗AD的良好前景，引起了国际制药企业的广泛关注，目前国内对于PDE9抑制剂的研究较少。本课题旨在对现有PDE9抑制剂化合物结构进行修饰，找到全新的并具有高度PDE9A抑制活性的化合物结构，并进行成药性的初步研究，找到有进一步开发价值的先导化合物，为该靶点的继续研究提供科学依据。 方法：在充分文献调研的基础上，采用药物化学手段（Medicinal Chemistry），以PF-04447943为先导化合物，运用生物电子等排体（环等价）方法，构建新的PDE9抑制剂基本母核骨架，将母核骨架分为母核、A部、B部、B部侧链、C部并进行结构变换和构效关系研究，设计并合成化合物，对化合物进行PDE9酶学活性评价后做进一步的结构修饰，找到理想的化合物。 结果：本课题设计合成了系列化合物，经过测试，找到了两个结构骨架，以化合物24、27为代表的五元环模块化合物，酶学活性达到1-2nM，与PF-04447943相当，以化合物14为代表的四元环模块化合物，体外酶学活性可以达到10nM，且经过稳定性测试，化合物14的人肝微粒体稳定性60min剩余48%，成药性尚可，可作为继续开发的先导化合物。 结论：PDE9的酶学抑制活性证实了PDE9抑制剂作为治疗AD的药物具有非常大的研究价值。本课题通过构效关系研究找到两个新颖的骨架结构的化合物，体外酶学活性均达到了与PF-04447943相当的水平，且化合物14具有一定的体外肝微粒体稳定性，可作为继续研究的重要的先导化合物，在综合考虑稳定性和药代动力学特性的基础上做进一步的结构修饰研究。