【摘 要】
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单细胞分析能够揭示细胞层面的生命活动机制,被广泛应用于生物学、药学和医学等生命科学领域。随着人类基因组计划的完成和下一代测序技术的发展,单细胞转录组学逐渐成为单细胞分析最常用的工具。近年来人工智能技术的发展,使得机器学习在单细胞转录组学中的应用受到了广泛关注,其主要分为面向测序数据的研究和面向生物学实体的研究。面向测序数据的研究处于单细胞分析的上游,为下游的面向生物学实体的研究提供数据质量保障,高
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单细胞分析能够揭示细胞层面的生命活动机制,被广泛应用于生物学、药学和医学等生命科学领域。随着人类基因组计划的完成和下一代测序技术的发展,单细胞转录组学逐渐成为单细胞分析最常用的工具。近年来人工智能技术的发展,使得机器学习在单细胞转录组学中的应用受到了广泛关注,其主要分为面向测序数据的研究和面向生物学实体的研究。面向测序数据的研究处于单细胞分析的上游,为下游的面向生物学实体的研究提供数据质量保障,高通量测序过程中产生的异常二聚体检测是其中的重要研究方向。面向生物学实体的研究如细胞对扰动因素的反应预测等则是对具体生物学对象和机制的研究。然而由于缺乏合理有效的数据表征策略,单细胞转录组数据的高维、无序和稀疏等特性严重影响了机器学习方法的应用。本研究以表征策略的创新为切入点,提出了一种基于三维复合表征的二聚体检测深度学习算法So Cube进行异常二聚体检测剔除,并进一步提出了一种基于折叠表征的细胞扰动反应预测算法sc Pert,进而实现了从不同任务视角较为全面深入地探究单细胞转录组学数据表征策略和机器学习算法设计。二聚体是在高通量测序过程中产生的多个细胞叠加的异常信号,它的存在会干扰后续的差异表达分析、细胞轨迹推断和细胞扰动反应预测等任务,并限制了测序通量的提升。So Cube提出了一种新型的三维复合表征策略,将原始的单细胞转录组学数据转为三维特征,既挖掘了基因之间的关联性信息,又解决了原始数据的稀疏性问题。并设计了与表征策略配套的多核多通道集成卷积神经网络架构来识别二聚体。So Cube在16个基准测试数据集上进行了充分的性能评估,结果表明So Cube在10/16的基准测试数据集上达到了最佳性能,显著优于过往的二聚体检测算法Doublet Finder（2/16）、sc Dbl Finder（3/16）和Solo（2/16）,从而有效减少二聚体对后续任务的负面影响。通过对So Cube学习得到的特征进行的可解释性分析,验证了So Cube确实能够捕捉到基因之间的生物学关系。因此So Cube算法是一种有效的二聚体检测算法,其提出的三维复合表征策略是算法性能提升的关键。So Cube算法已被开发为命令行软件,并开源至Git Hub（https://github.com/GCS-ZHN/socube/）。细胞对外界的扰动因素会产生反应性变化。通过预测这种反应性变化能够有助于研究细胞层面的各种生物学机制。但由于单细胞转录组的数据维度高,多数算法需要对数据进行降维处理。这种方式会导致信息不可逆丢失而不利于细胞扰动反应预测这类高维回归任务。sc Pert设计了一种折叠表征策略,避免降维损失的同时,使得模型能够在有限的计算资源下正常训练。相应设计的CNN-Transformer复合模型架构,能够在折叠表征数据上有效地利用自注意力机制整合基因之间的关联性信息。同时,sc Pert创新性地提出了一种基于距离相似性的扰动关系映射策略,能够为训练集中不同状态的细胞之间建立映射关系,从而将此前相关算法的无监督学习过程转化为监督学习过程。sc Pert在多个维度上的性能评估说明了sc Pert算法设计的有效性。对sc Pert算法的生物学解释性分析表明,sc Pert能够捕获在扰动反应过程中发生关键性作用的基因,这解释了sc Pert算法的生效机制。因此,sc Pert算法是一种有效的细胞扰动反应预测算法,其折叠式表征策略和数据映射策略使得模型能够在有限计算资源下有效捕捉特征所包含的生物学信息。sc Pert算法被开源于Git Hub（https://github.com/GCS-ZHN/sc Pert/）。本研究认为,表征策略与机器学习算法设计既要将生物学知识与算法原理相结合,又要充分考虑到具体任务的特点,还要充分考虑到计算资源的有限性。一套合理的表征策略与机器学习算法设计,能够挖掘数据中隐藏的生物学信息,最大化利用有限的计算资源和经典机器学习模型的学习能力,从而有助于突破单细胞转录组学各类分析任务的研究瓶颈。本研究所提出的So Cube算法和sc Pert算法,不仅能够有效地解决相应的问题,同时也能迁移应用其设计思路和表征策略到其他基于机器学习的单细胞分析任务中。
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