背景和目的:小细胞肺癌(SCLC)足一种侵袭性较高的神经内分泌肿瘤,被定义为由小细胞组成的高分化的上皮恶性肿瘤。小细胞肺癌的治疗进展很缓慢,目前化疗是各种治疗方式的重要组成部分。但是根据临床结果显示小细胞肺癌极易发生耐药即化疗抵抗,并且有研究表明个体遗传变异等可能影响药物疗效和患者预后。大量研究表明miRNA及其靶基因在肿瘤的发生发展中发挥了重要的功能。此外,近年来发现跨损伤合成(TLS)过程中的关键分子在保持基因组稳定性以及阻止DNA损伤细胞发生癌变方面发挥重要作用。本研究采用候选基因策略,探讨miRNA种子区和跨损伤合成通路基因的遗传变异与小细胞肺癌铂类药物化疗疗效及生存的关联,发现与化疗疗效及预后相关的遗传变异。方法:本研究入组2001年3月到2017年6月于中国医学科学院肿瘤医院确诊并接受首程铂类药物化疗的SCLC患者进行遗传变异的基因分型研究,1030例SCLC患者主要来自北京和周边地区。研究采用Sequenom MassARRAY平台检测患者外周血DNA的14个miRNA种子区SNP位点以及TLS通路基因上24个标签SNP位点的基因型。采用Logistic和Cox 比例风险多因素回归模型统计方法分析化疗疗效相关和总生存分析。结果:1030例SCLC患者中接受顺铂+依托泊苷两种药物的EP方案558例(54.2%),接受卡铂+依托泊苷两种药物的CE方案472例(45.8%),其中化疗有效788例,无效242例,有效率为76.5%。截止2017年12月21日,全组死亡673例,生存224例,失访133例,中位生存时间(MST)22.5个月。我们发现miRNA-4804-5p种子区的rs266435 G>C遗传变异与小细胞肺癌患者的总生存相关(HR=0.87,95%CI=0.78-0.97,P=0.012)。并通过软件预测以及实验验证miRNA-4804-5p的靶基因为NUS1。我们还发现TLS通路基因POLK内含子区的rs73120833 T>C(HR=0.87,95%CI=0.77-0.97,P=0.021)和 POLI5’近基因区的 rs10584411 CGA 插入缺失变异(HR=1.14,95%Cl=1.01-1.29，P=0.037)与小细胞肺癌患者的总生存相关。未发现这些SNP与患者化疗疗效相关,KPS>80分、局限期的患者化疗有效率较高(均P<0.05)。年龄≤ 56、KPS>80分、局限期、化疗有效、放射治疗可显著延长患者的总生存时间(均P<0.05)。结论:本研究发现miRNA-4804-5p种子区的rs266435以及TLS通路上的基因POLK基因的rs73120833和POLI基因的rs10584411遗传变异均与小细胞肺癌患者总生存相关,并找到了 miRNA-4804-5p的一个靶基因NUS1。本研究有助于全面深入了解遗传变异与小细胞肺癌患者预后的关联,这些遗传变异对小细胞肺癌患者的预后具有潜在的预测价值。