硫化铜复合纳米胶囊组装及癌症光热—化学联合治疗性能研究

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由于高发病率和致死率,癌症已经成为威胁人类生命的主要原因。目前,传统的治疗手段虽然能够在一定程度缓解癌症病情,但是往往会给患者带来诸如毒副作用、大面积创伤、多药耐药等不良影响而无法得到满意的治疗效果。因此,寻找安全有效的治疗方法仍然是十分严峻的挑战。研究发现肿瘤组织由于血管过于丰富,导致其血流量缓慢,无法及时散热,从而比正常的组织对热更加的敏感。针对这一特性,新兴的纳米光热疗法利用纳米光热敏剂将光转化成热,局部升温消融肿瘤细胞,具有微创、精准、低副作用、简单易行等优势,被认为是最有潜力的癌症疗法之一,已成为纳米医学领域的研究热点。为了进一步提高治疗效果,特别是在癌症的转移阶段,可以在保持高光热转换效率的基础上,对肿瘤进行光热-化学的联合治疗,通过热效应增强药物对肿瘤部位的释放与渗透以获得光热-化学协同癌症治疗效果。本论文首先利用高温有机相法获得高质量疏水性的硫化铜(CuS)纳米盘,然后通过嵌段共聚物Pluronic?F127(PEO100-PPO65-PEO100)胶束软模板法将纳米光热敏剂CuS与抗癌药物紫杉醇(PTX)共负载,并以光学透明、生物兼容性好的二氧化硅(SiO2)为壳层,组装复合获得有机-无机杂化的CuS-PTX/SiO2功能纳米胶囊。在探索自组装工艺的基础上,研究了复合纳米胶囊的复杂溶液环境稳定性、光热转换性能与药物释放行为,并将其应用于肝癌细胞HepG2的体内/外光热-化学联合治疗效果研究,具体内容如下:(1)CuS纳米颗粒的合成及光学性能研究。通过逐步升温法制备了疏水性盘状硫化铜纳米颗粒,研究了尺寸、介电环境、铜硫化学计量比等参数对其光学性能的影响。发现硫化铜纳米盘在近红外区域(750-1500 nm)具有很强的光学吸收,其吸收来源于Cu缺陷产生的自由空穴的局域等离激元共振响应(Localized Surface Plasmon Resonance,LSPR)特性。CuS纳米盘的LSPR特性对形貌、环境的敏感度较小,而受铜硫化学计量比的影响较大,经Drude模型计算得到CuS纳米盘中的空穴浓度为5.5×1021/cm3。(2)CuS复合纳米胶囊组装及性能研究。以嵌段共聚物Pluronic?F127为软模板,在胶束化过程中将油胺修饰的CuS纳米盘与硅烷前驱体TMOS以及PTX分子进行负载,在室温条件下,仿生催化实现CuS-PTX/SiO2复合纳米胶囊可控组装。发现在胶束化过程中,F127的疏水内核PPO与CuS纳米盘表面的碳氢链段具有很强的分子间相互作用,使得纳米盘在胶囊内部以面-面自组装聚集体的形式存在,并且通过调控CuS纳米盘的浓度可以使胶囊的尺寸在50-100 nm的范围内变化。这种CuS聚集体形式的复合纳米胶囊在980 nm激光照射下的光热转换效率为31.2%,具有很好的升温效果与光热稳定性。同时,在类生物体溶液环境中保持良好的胶体分散性与结构稳定性,而且对PTX具有热响应释放功能。(3)CuS-PTX/SiO2复合纳米胶囊光热-化学联合治疗效果考察。通过对肝癌细胞HepG2的体内/外毒性实验表明CuS/SiO2复合纳米胶囊没有明显的生物毒性。CuS-PTX@SiO2在980 nm激光的照射下可以在高效进行光热治疗的同时,与化疗相结合表现出明显的光热-化学协同增强治疗效应(Combination Index,CI=0.258),可以抑制97%的肿瘤细胞增殖,大部分荷瘤裸鼠得到治愈。进一步的H&E切片染色表明摄入CuS-PTX@SiO2纳米胶囊小鼠的主要器官没有明显病理反应,具有良好的生物相容性。
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