【摘 要】
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背景:氧化磷酸化（OXPHOS）抑制剂SMIP004-7体外可通过抑制线粒体复合物Ⅰ阻断OXPHOS作用并诱导大量活性氧（ROS）产生,从而抑制肿瘤细胞生长。但是,OXPHOS抑制剂的体内机制尚未阐明。我们的前期实验证明OXPHOS抑制剂通过影响细胞自主效应,改变肿瘤的呼吸表型、肿瘤干细胞区域、代谢不灵活区域发挥抗肿瘤作用。另一方面,有研究报道OXPHOS抑制剂可影响肿瘤微环境并有免疫抑制效应。因
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背景:氧化磷酸化（OXPHOS）抑制剂SMIP004-7体外可通过抑制线粒体复合物Ⅰ阻断OXPHOS作用并诱导大量活性氧（ROS）产生,从而抑制肿瘤细胞生长。但是,OXPHOS抑制剂的体内机制尚未阐明。我们的前期实验证明OXPHOS抑制剂通过影响细胞自主效应,改变肿瘤的呼吸表型、肿瘤干细胞区域、代谢不灵活区域发挥抗肿瘤作用。另一方面,有研究报道OXPHOS抑制剂可影响肿瘤微环境并有免疫抑制效应。因此本论文将细胞自主效应和微环境效应结合起来,研究SMIP004-7对肿瘤微环境的影响及其可能具备的免疫调节功能。方法与结果:利用流式细胞仪检测加入SMIP004-7后细胞内ROS水平发现B16细胞内ROS水平升高。通过测量肿瘤大小观察SMIP004-7对小鼠B16黑色素瘤生长状况的影响;通过H＆E染色和免疫组化染色来观测给药与对照组肿瘤的形态差异以及HIF-1α蛋白的表达差异;在肿瘤组织的冰冻切片中评估肿瘤环境的变化;利用流式细胞仪检测CD4+、CD8+肿瘤浸润淋巴细胞的数量变化。表明SMIP004-7能很好的抑制小鼠B16黑色素瘤的生长,复合物诱导的肿瘤缺氧减少与CD4+T淋巴细胞的募集增加相关,从而提示先天性抗肿瘤免疫反应的激活。与单一给药相比,联和使用SMIP004-7与PD-1单克隆抗体对小鼠黑色素瘤抑制具有加和性。体内核素成像显示SMIP004-7可以进入小鼠肿瘤内部缺氧环境,并显著抑制线粒体复合物Ⅰ。结论:我们的数据表明,SMIP004-7通过改变肿瘤微环境和激活抗肿瘤免疫反应,在体内有效抑制黑素瘤的生长。我们的研究结果确认了 SMIP004-7作为抗癌药物候选物的潜力,可为该新型化合物进一步的临床研究提供理论基础。
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