类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)是一种慢性炎症性自身免疫性疾病,为世界上主要致残性疾病之一,严重影响着患者的身心健康和生活质量。我国患病率约为0.32%-0.36%。本病可造成全身多关节肿胀疼痛,晚期可致关节畸形,功能丧失,患病10年的患者中至少50%不能坚持工作,是世界上主要致残性疾病之一。除此以外,RA造成的家庭、社会的经济负担也不容乐观。一项研究报道,2001年～2003年成都地区仅缓解病情的类风湿关节炎药物的用药金额就高达2907.39万元,平均年增长率11.6%。RA对骨质破坏、健康、生存质量的影响以及造成的经济负担,日益引起国内外风湿病专家的关注。RA的首要治疗目标是通过控制炎症症状、阻止关节破坏、保持关节功能、维持正常社会活动,最大程度提高患者长期的健康、生活质量。我科室根据活动期RA的病机特点结合多年的临床经验,认为活动期RA的主要病机为湿热毒邪久恋,血凝痹阻经络,病邪深入骨骱,胶着不去,腐蚀筋骨气血,致关节肿痛僵硬,甚导致骨破坏,强调湿热瘀是活动期RA的重要病机关键,清热活血法是活动期RA的基本治疗大法。本研究在RA清热活血法的指导下,以首都医学发展科研基金北京医学卫生科技联合攻关项目为依托,采用随机多中心平行对照的试验设计,将多家中医院就诊的符合纳入标准的142例辨证属湿热瘀阻证活动期RA患者随机分入中药组71例和中西药组71例,通过24周的临床观察,评价两种治疗方案对RA疾病活动度和病情的控制以及中医证候疗效、生活质量的疗效及安全性。并对我中心随机入组、并完成24周观察期的77例患者进行长期跟踪随访研究,以评价中药降低RA疾病活动度、控制风湿病情、提高患者生活质量的远期疗效。一、理论研究1.通过整理RA中医病名、病因病机、转归特点的历代认识和当代名医名家认识,总结中医对RA疾病认识的共识,尤其是湿热痹组、瘀血阻络为活动期RA关键病机的共识。2.在RA辨证治疗古籍文献梳理的基础上,重点对现代研究成果进行分析归纳,总结病证结合、分期论治RA的诊疗思路：早期多以祛风除湿、温经散寒、通络止痛为法；活动期多以清热除湿、宣痹通络为法；晚期病久伤及气血者以益气养血、活血通脉为法,肝肾虚损、正虚邪恋者以补益肝肾、强壮筋骨为法；瘀血阻络伴见任何证型,均应配合活血化瘀之品。3.通过整理导师治疗RA的经验,总结出导师祛邪为主,兼顾正气的辨治经验；强调整体辩证,关注患者心理状态,注重从肝论治；重视中西医结合治疗,中药辨证治疗配合NSAIDs、DMARDs以及糖皮质激素治疗RA的经验、观点。4.通过整理古籍文献有关生活质量的论述和生存质量评价在目前中医药治疗RA疗效评价中应用,提出生存质量评价可以充分反映出中医药在治疗RA中的优势,应作为重要的评价指标引入中医治疗RA的临床研究中。二、临床研究目的评价清热活血方药对湿热瘀阻证活动期RA疾病活动度和病情的控制以及中医证候疗效、生活质量的疗效及安全性,并通过远期随访观察其远期疗效。方法临床试验阶段,分为中药组(清热活血方药组)、中西药组(清热活血方药联合甲氨蝶呤组),进行为期24周的随机多中心平行对照试验研究；开放性随访阶段,对所用中西药种类、剂量进行限定后,仍分为中药组、中西药组,通过制定完善的随访病例,严格规划并确定随访期、随访频率,收集RA疾病活动性以及生活质量相关数据,以期评价中药降低RA疾病活动度、控制风湿病情、提高患者生活质量的远期疗效。结果本临床研究按计划共随机入组了142例受试者,中药组71例,中西药组71例,两组间的人口学特征均平衡,各项临床特征基线均平衡,患者人群为病情重度活动、病程较短的中年女性RA患者。最终有129例受试者完成了24周的治疗,其中我中心77例。我中心中药组有3例、中西药组有5例在随访各时点均失访,最终中药组和中西药组随访病例数分别为35和34例,基线时,随访两组患者的人口学特征均平衡,各项临床特征基线均平衡,具有可比性。截止至2012年3月,最长随访247周,最短随访144周,中药组平均随访202.17周,中西药组平均随访203.12周,约为4年。结果表明：1.两组均具有降低RA疾病活动度,并长期维持的作用。治疗12周后,DAS28评分即开始有明显下降；治疗24周后,中药组、中西药组达到疾病缓解患者所占比率分别为22.86%、17.44%,DAS28评分下降的均值分别为1.91、1.97；至目前随访时,两组疾病活动性仍维持24周时水平,达到疾病缓解患者所占比率分别为23.08%、42.86%。2.两组都可以长期控制RA疾病病情。治疗12周后,中西药组疾病病情即得到明显控制,较之中药组ACR20、50、70达标率分别提高了15.50%、12.60%、1.41%；治疗24周后,这种差异逐渐缩小,ACR20、50、70达标率较之中药组分别提高了2.82%、9.85%、0。至目前随访时,由于所有缺失数据均视为ACR20不达标,导致了目前随访时两组ACR20达标率有所下降,两组ACR20达标率分别为67.7%、64.3%,两组ACR70达标率分别为35.5%、25.0%。3.两组均能改善患者生活质量及躯体功能,并可保持躯体功能、提高患者长期的生活质量。治疗4周后中药组和中西药组即可开始明显提高穿衣及仪容整理能力、起居能力、餐具使用能力、徒步行走能力、日常活动能力。治疗24周后,两组患者生活质量继续提高,躯体功能明显改善、控制在轻度残障范围内。4年后两组患者生活质量、躯体功能进一步提高,除中西药组的餐具使用能力外,其余两组各维度仍维持在轻度残障范围内。基线期HAQ总分和病程、疾病活动性、压痛关节数、患者对疼痛的VAS评价、患者对疾病活动的总体评价、医生对疾病活动的总体评价及炎性实验室指标呈正相关；治疗24周后,两组HAQ总分改善率和疾病活动性改善率、肿胀关节数改善率、患者对疼痛的VAS评价改善率、患者对疾病活动的总体评价改善率、医生对疾病活动的总体评价改善率和炎性实验室指标改善率呈正相关；至目前随访时,两组HAQ总分改善率和肿胀关节数改善率、患者对疼痛的VAS评价改善率、患者对疾病活动的总体评价改善率和炎性实验室指标改善率呈正相关。提示我们在治疗RA时,应注重降低疾病活动性(DAS28评分)、减少肿胀关节数、减轻患者的疼痛、降低炎症指标(ESR、CRP),以降低患者对疾病活动的总体评价,最终提高患者长期的生活质量。4.两组对改善关节功能均有较好的长期疗效。0周时,中药组和中西药组均以Ⅲ级所占比率最高(54.98%、58.82%)。治疗4周后,中西药组关节功能既有明显改善,治疗24周后,以Ⅰ级所占比率最高(55.89%)；而中药组则在治疗12周后才见明显改善,治疗24周后,以Ⅱ级所占比率最高(65.72%)。至目前随访时,两组均以Ⅰ级所占比率最高(73.54%vs67.86%)(P>0.05)。5.两组均能取得较好的中医证侯疗效。治疗4周后,中药组和中西药组中医证候总有效率分别为29.58%、40.85%；治疗12周后,分别为64.79%、74.65%；治疗24周后,分别为66.06%、78.87%。从具体数值上看,联合西药(MTX)可以提高湿热瘀阻证的中医证候总有效率。6.降低炎性实验室指标(ESR、CRP)方面：两组在降低CRP方面,中西药组起效较快,治疗4周后即开始下降,明显早于中药组的12周；在降低ESR方面,两组治疗12周后开始有所下降。至目前随访时,从CRP、ESR均值上看,两组均较24周时有所上升,中西药组较中药组指标水平略低,中药组ESR基本维持在30mm/H以下,中西药组维持在40mm/H以下,中药组CRP基本维持在10mg/dl左右,中西药组则波动较大。7.安全性方面,RCT阶段,中药组不良反应发生率明显低于中西药组(2.82%vs8.45%)；随访过程中,中药组不良反应发生率仍明显低于中西药组(5.71%vs58.82%)。胃肠道刺激问题在长期应用药物,尤其是应用改善病情的抗风湿性药物(Disease-Modifying anti-Rheumatic Drugs, DMARDs)的患者中不容忽视。8.依从性方面,随访过程中,发现RA患者更换治疗方案原因是多方面的,DMARDs药物的高不良反应发生率所占比率最大。三、结论1.理论研究确立了湿热瘀是活动期RA中医病机关键,清热活血为治疗大法。2.临床研究证实了清热活血方药具有降低RA疾病活动度、控制RA风湿病情、改善患者躯体功能及关节功能、降低炎性实验室指标的作用,坚持应用作用持续,可以提高患者长期的生活质量。四、特色与创新之处1.本研究采用目前公认的RA疗效评价标准(DAS28评分、ACR反应标准、生活质量问卷、中医证候疗效)为工具,开展高质量的随机多中心平行对照的临床研究,评价清热活血方药治疗RA的疗效及安全性。2.本研究对高质量的RCT进行长期跟踪随访,比较4年期的远期影响,为中医药(清热活血方药)治疗RA的远期疾病疗效和长期的生活质量改善提供循证医学证据。总之,本研究总结出湿热痹阻、瘀血阻络是病情期RA的主要证候,治痹从“辛温”向“辛凉”转变；进而从理论到临床,以国际公认RA病情疗效指标及生活质量评价问卷,评价清热活血法治疗RA的多中心临床研究及远期随访疗效,寻找中医药在治疗慢性病中的优势,为中医药治疗RA的远期疗效提供循证医学证据。