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Ghrelin是主要由胃内分泌细胞和下丘脑弓状核合成的28个氦基酸组成的肽类激素,有很强的促摄食和促生长激素分泌作用Gherlin的生理功能主要通过激活ghrelin受体,即1a型促生长激素释放受体(growth hormone secretagogue receptor la, GHS-Rla)而实现。GHS-Rla是一种典型的G蛋白(Gq/11)偶联受体,由7个跨膜区域构成。中枢神经系统内,GHS-Rla除在下丘脑有大量农达外,在丘脑外的其它多个脑区包括海马、杏仁核、黑质致密带和中脑腹侧被盖区等都有较高表达,提示ghrelin及其受体GHS-Rla对多种脑高级功能(如情绪和记忆等)可能有重要的调节作用。Ghrelin及其受体GHS-Rla对情绪和记忆等脑高级功能的调控已有报道,但机制仍不清楚。杏仁核是情绪学习和记忆最重要的脑结构,被认为是整个情绪记忆神经网络的核心,在情绪记忆的获取、巩固和提取中都发挥重要作用。研究发现,杏仁核接受ghrelin中经元的纤维投射,而GHS-Rla mRNA在大鼠外侧杏仁核有远比中央核丰富的表达。这些证据提示ghrelin/GHS-Rla及其激活的下游信号通路可能调节外侧杏仁核的神经元活动,进而影响情绪记忆的形成和维持。味觉条件性厌恶(conditioned taste aversion, CTA)是实验室常用的学习记忆行为范式,被广泛用于研究情绪记忆的获取、巩固及消退过程及其机制。研究表明外侧杏仁核是听觉条件性恐惧和味觉条件性厌恶这两种情绪记忆获取和储存的重要脑区。因此,本课题在已有研究基础上,以外侧杏仁核局部神经环路为研究对象,运用局部脑区微量注射和味觉厌恶行为测试等技术手段,深入探讨了ghrelin及其受体GHS-Rla对味觉厌恶情绪记忆的调控作用,并对其可能的分子机制进行了初步探讨。研究结果总结如下1.外侧杏仁核微量注射ghrelin (12ng/0.5μl/side)选择性抑制大鼠CTA的获取,而对CTA的巩固和提取无明显作用。2. GHS-Rla特异性拮抗剂YIL718预处理可完全阻断ghrelin对CTA获取的抑制作用,而YIL718本身对CTA的获取无影响。3.磷脂酶C(PLC)的选抒性抑制剂U73122可阻断ghrelin对CTA获取的抑制作用,U73122本身对CTA的获取无明显影响。4. Protein kinase C (PKC)抑制剂chelerythrine预处理不影响ghrelin对CTA获取的抑制作用。5.PI1K激酶的选择性抑制剂LY294002可完全阴断ghrelin对CTA获取的抑制作用,而与其结构类似的对照化合物LY303511无此作用。LY294002和LY303511本身对CTA的获取均无明显影响。6. mTOR激酶的选择性抑制剂rapamycin可部分阻断ghrelin对CTA获取的抑制作用,但rapamycin本身对CTA的获取元明显影响。7. GSK3β的抑制剂SB216763和CHIR99021均不影响CTA获取,即抑制GSK3p的活性不能模拟ghrelin对CTA的抑制作用。8.MEK抑制剂PD98059、PKA抑制剂H89dihydrochloride、Dl受体抑制剂SCH23390hydrochloride、D2受体抑制剂Haloperidol hydrochloride预处理均不影响ghrelin对CTA获取的抑制作用。我们的结果提示,外侧杏仁核微量注射ghrelin抑制大鼠CTA的获取,而且这种抑制作用是通过激活GHS-Rla而实现的。在以往离体研究报道的ghrelin/GHS-Rla激活可能参与的多个胞内信号通路中,外侧杏仁核PLC以及PI3K/Akt/mTOR通路可能是介导ghrelin对味觉厌恶行为产生调控的关键下游信号通路。而这些通路最终起作用的效应分子(靶点)还有待进一步研究。近年来越来越多的实验证据提示促进摄食和调节能量平衡的肽类激素ghrelin与抑郁、癫痫等神经精神疾病的病理生理相关。因此,我们的研究不仅可深化对ghrelin多重生理功能及机制的了解,同时对伴有情绪和认知障碍的神经精神疾病的治疗具有潜在的理论指导意义。