自上世纪40年代起,抗生素的使用成为人类解决细菌感染的重要手段。从那时起,人类就掀起了抗生素开发的热潮,各类抗生素被推出上市,成功挽救了无数人的生命。然而,随着抗生素的普及甚至滥用,人类不得不面对细菌耐药性越来越严峻的形式。β-内酰胺类抗生素作为最早被人类开发应用的抗生素类药物,其耐药性问题尤其严重。为了应对这一形式,药物科学家们开发了多种β-内酰胺酶抑制剂,目前临床应用较多的有舒巴坦、克拉维酸、阿维巴坦等。他唑巴坦(Tazobactam),(2S,3S,5R)-3-甲基 7-氧代-3-(1H-1,2,3-三氮唑-1-基甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸4,4-二氧化物自上世纪90年代上市以来,到目前为止,仍是疗效最好、不良反应少、价格适宜的β-内酰胺酶抑制剂,市场前景依旧良好,世界范围内,他唑巴坦每年的销售额高达十几亿美元,我国更是他唑巴坦的出口大国。近年以来,由于国家对化工产业在绿色化学、安全生产等方面提出了更高的要求,而且他唑巴坦国内生产厂家发生过生产安全问题,引起了社会的广泛关注,因此工业生产上急需一条更加安全绿色的工艺路线来适应政策和时代的要求。本文经过系统详尽的文献调研,总结了四条他唑巴坦的合成路线,并从反应条件、产品收率、生产安全性、绿色化学等角度分析了各自的优缺点,最终确定了合成路线:以6-APA为起始原料,经溴化反应、氧化反应、上保护基、还原反应、开环反应、氯代反应、直接接三氮唑侧链、氧化反应、脱保护基最终得到目标产物。本文首先对他唑巴坦合成进行了小试优化。在中间体3的合成中,我们通过筛选,找到了价格适宜、产率最高的催化剂,使得不需经过离心处理,直接析出固体。在中间体6的合成研究中,我们尝试变化溶剂,降低反应温度,结果显示收率比现有工艺有所提升,但由于反应时间延长,最终依旧选择原有的甲苯溶剂。在中间体13的合成过程中,我们对反应溶剂、投料顺序、温度、摩尔比、后处理方法进行了细致研究,通过比对找到最佳反应条件。与现有的生产工艺相比,通过由中间体7合成中间体13,直接接三氮唑侧链缩短了工艺步骤,优化了反应条件,避免了乙炔高压的反应条件,更符合工业生产的安全性原则。本文对每一步反应条件都进行了针对性的筛选优化,最终得到了一条20g规模的稳定路线,在合成路线中,我们采用直接引入三氮唑侧链的合成策略,缩短了合成步骤,克服了现有生产路线中存在的易燃易爆的生产安全问题,最终总收率为12.34%。这项研究为他唑巴坦合成工艺提供了可靠的研究数据。