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高血压是影响人类健康的常见疾病，我国高血压患者已逾1亿[1]。每年因高血压及并发症致死人数已居因病死亡人数前列，抗高血压药物的研制一直是药物开发的重点。二氢吡啶类钙拮抗剂是一类上市品种多、临床应用广和降压作用强的心血管疾病治疗药物。阿折地平为新型的钙拮抗剂，临床用于高血压疾病治疗，具有平稳温和降压，疗效显著，对心率影响小的特点，具有良好的应用前景。
本文就阿折地平的合成和晶型工艺进行了研究。在文献调研的基础上，我们选择环氧氯丙烷(2)与二苯甲胺(3)为起始原料，经N-烷基化环合、酯化、Pinner合成得到1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基脒基乙酸酯(7)，然后与2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯(10)经Hantzsch合成制得阿折地平，该中间体10由硝基苯甲醛(8)和乙酰乙酸异丙酯(9)发生Knoevenagel反应得到，再经转晶制得α-晶型的阿折地平。并对合成和晶型工艺进行了改进：在酯化反应中，提供回收副产物1，3-二环己基脲(DCU)的方法，降低成本和减少污染；在Pinner合成中，优化投料比和反应温度，酯交换副反应减少；在Knoevenagel反应中，以浓硫酸代替哌啶[17]，收率由65％提高到93.8％：在Hantzsch合成中，以三乙胺代替甲醇钠[18]，收率由74％提高到80.7％；成功尝试了甲苯结晶制得α-晶型的新工艺及β-晶型转α-晶型的简便方法；建立了α-晶型和β-晶型的红外光谱和粉末X-射线衍射谱的鉴别方法。该工艺总收率以3计33.0％，以8计58.8％(文献[17]以8计48.1％)，具有反应条件温和、收率较佳、产品质量好等优点，适合规模生产。
盐酸多奈哌齐是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，临床用于轻至中度阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease，AD)的治疗。我们以4-哌啶甲酸甲酯或乙酯(2a，2b)和苄氯为原料，经取代、KBH4/ZnCl2还原、Swern氧化得到1-苄基-4-哌啶甲醛(7)，或以4-哌啶甲酸(5)和苯甲酰氯为原料，经N-酰化、NaBH4/H2SO4或KBH4/H2SO4还原、Swern氧化得7，然后以3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酸(8)为原料经Pd-C氢化、环合得到5,6-二甲氧基-1-茚酮(10)。7和10再经aldol缩合、Pd-C氢化、成盐制得盐酸多奈哌齐。本方法原料价廉易得，反应条件较温和，操作较简便，总收率以2a计为33.3％，以5计为39.9％(文献[37]以1-苄基-4-哌啶酮(13)计16.8％)，为盐酸多奈哌齐工业化生产打下了基础。以中间体1-苯甲酰基-4-哌啶甲酸(6)为原料，用NaBH4/H2SO4或KBH4/H2SO4直接还原制得1-苄基-4-哌啶甲醇(4)的工艺未见文献报道，该工艺已申请了中国专利(申请号CN200510030290)，并将盐酸多奈哌齐合成工艺进行了公开报道(中国医药工业，2005，36(11)：657-659)。