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第一部分肌小节蛋白基因突变与肥厚型心肌病研究背景肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy, HCM)是一类常见的单基因遗传性心血管疾病,60-70%为家族性HCM(FHCM)。我室一项较大样本的流行病学调查表明中国至少有100万HCM患者。1995年世界卫生组织(WHO)将其归为原发性心肌病一类,其临床表现多样,从无明显临床症状到胸闷、气短、呼吸困难、恶性心律失常、心力衰竭和猝死等,需排除高血压、瓣膜病变等疾病及运动员心脏肥厚。影像学检查以超声心动图上发现室间隔及室壁肥厚为主要依据。目前已报道有22个基因与HCM的临床表型相关,主要为编码肌小节结构蛋白的基因。我室已对100例HCM中对最常见的3个肌小节致病基因β-肌球蛋白重链基因(beta-myosin heavy chain, MYH7)、肌球蛋白结合蛋白C基因(myosin binding protein C, MYBPC3)和肌钙蛋白T(cardiac troponin-T, TNNT2)进行测序,发现突变率分别为41%,18%和2%,但是其他的的肌小节致病基因在中国人群中的突变率尚不明确。研究目的旨在探讨HCM患者的5个主要的编码肌小节蛋白基因(TNNI3、MYL2、MYL3、TPM1和ACTC1)的突变特点以及与临床表型的关系。对象和方法回顾性收集195例HCM住院患者的临床资料,依据静息状态下左室流出道压力差是否大于30mmHg分成三组进行比较：梗阻型肥厚型心肌病组(HOCM组,n=86),非梗阻型肥厚型心肌病组(HNCM组,n=91)和心尖肥厚型心肌病组(AHCM组,n=18),用末端双脱氧法对5个编码肌小节蛋白基因肌球蛋白重链必需轻链基因(Myosin light chain 3, MYL3X调节轻链基因(Myosin light chain 2, MYL2)、心脏肌钙蛋白Ⅰ基因(cardiac troponin-1, TNNI3)、a-肌动蛋白基因(alpha-cardiac actin, ACTC1)和a-原肌球蛋白基因(alpha-tropomyosin,TPM1)进行测序,分析基因型与表型的关系。研究结果(1)195例HCM患者的5个编码肌小节蛋白基因(TNNl3、MYL2、MYL3、TPMl、ACTC1)的测序发现15个(7%)位点突变。(2)其中TNN13-R145W.MYL2-G87W和MYL3-M149T突变患者发病年龄较早,临床症状较重,有猝死家族史。(3)4例患者发现同时存在双突变,发病年龄较早36.25±18.0岁,左房内径较大47.5±6.6mm,室间隔较厚22.3±10.5mm(4)HOCM组、HNCM组和AHCM组的发病年龄分别为38.2±12.6岁,42.1±20岁,52.2±9.4岁(P<0.01)。室间隔厚度分别为22.1±5.0mm,19-3±5.0mm,11.5±1.2mm(P<0.01).左房内径分别为41.9±7.0mm,38.5±8.0mm,37.8±5.0mm(P<0.01)。结论在中国HCM患者中肌小节基因TNN13、MYL2、MYL3、TPM1、ACTC1的突变不常见,均小于5%。双突变患者发病年龄较早,室间隔厚度较厚,左房内径较大。HOCM.HNCM和AHCM三组患者临床症状无显著差异,而OHCM组发病年龄最早,其室间隔厚度,左房内径明显高于其他两组,差异有统计学意义。第二部分心尖肥厚型心肌病与典型肥厚型心肌病的临床特点比较目的与典型的肥厚型心肌病(HCM)相比较,探讨中国汉族人心尖肥厚型心肌病(AHCM)的临床特征及诊治方法。方法回顾性收集160例HCM住院患者的临床资料,分成三组进行比较。AHCM组：心尖肥厚型心肌病(41例)；典型HCM患者(室间隔以及左室壁肥厚),根据是否存在流出道梗阻分成两组,非梗阻型肥厚型心肌病(NOHCM)组：左室流出道压差<30mmHg(52例)；梗阻型肥厚型心肌病(OHCM)组：左室流出道压差≥30mmHg(67例)。比较三组患者的临床症状、诊治方法、以及血浆生物标记物水平。结果(1)AHCM组患者的发病年龄较OHCM组晚(49.9±13.6岁比41.4±14.6岁,P<0.01),无猝死家族史,较少出现劳力性呼吸困难,血浆NT-proBNP水平较OHCM组低(P<0.01),心肌酶CKMB、LDH、TnI和MYO在三组间差异无统计学意义。(2)31例AHCM患者因冠心病收治入院,经检查后,18例(43.9%)排除了冠心病。(3)三组心电图上深尖倒置T波(GNT)出现的频率分别为43.9%、13.5%、4.4%(P<0.01),且AHCM组多伴有左室高电压。(4)心脏核磁共振诊断AHCM明显优于心脏超声,与诊断典型HCM相比更有优势。结论心尖肥厚型心肌病与梗阻型典型的肥厚型心肌病的临床特点差异具有统计学意义,而与非梗阻型典型的肥厚型心肌病无显著统计学差异。心脏核磁共振检查阳性及心电图胸导联上典型的深尖倒置T波可为确诊AHCM提供依据。