【摘 要】
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化疗是目前治疗癌症最有效的手段之一。化疗药物能够直接作用于生长和代谢活跃的肿瘤细胞,抑制其生长,诱导凋亡,从而达到治疗效果。因此,同样具有活跃生长能力的组织器官也会受到化疗药物的损伤,其中最明显的就是脱发。尽管研究人员在人体和动物中进行了大量实验,但是遗憾的是,十几年来对于防治化疗脱发一直没有取得突破性的进展,反而是争议不断。为了探索化疗脱发的分子机制,首先我们采用小鼠CIA模型,通过RNA-se
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化疗是目前治疗癌症最有效的手段之一。化疗药物能够直接作用于生长和代谢活跃的肿瘤细胞,抑制其生长,诱导凋亡,从而达到治疗效果。因此,同样具有活跃生长能力的组织器官也会受到化疗药物的损伤,其中最明显的就是脱发。尽管研究人员在人体和动物中进行了大量实验,但是遗憾的是,十几年来对于防治化疗脱发一直没有取得突破性的进展,反而是争议不断。为了探索化疗脱发的分子机制,首先我们采用小鼠CIA模型,通过RNA-seq分析CYP处理后小鼠背部皮肤基因表达变化,发现Shh信号在化疗过程中显著下降;通过背部注射Shh抑制剂（Vismodegib或Cyclopamine）,模拟出CYP引起的化疗脱发现象;通过背部注射Shh激动剂SAG或外源Shh蛋白可以部分挽救化疗脱发,证实了Shh信号在化疗脱发中的关键作用。为了探索化疗药物调控Shh的上游机制,我们利用磷酸化蛋白组学分析,发现在Shh下降前期,MAPK信号显著活化,猜想化疗过程中Shh下降是由于MAPK活化引起的。因此,我们通过构建条件性竞争性敲低ERK2的转基因小鼠、注射ERK2抑制剂（U0126和PD98059）等方式抑制MAPK信号通路,结果显示,当MAPK信号被抑制,缓解了Shh相关基因的下调,从而部分挽救了化疗脱发,也证实了我们的猜想。此外,通过对不同化疗药物的比较研究,我们发现化疗药物普遍可以活化p53,而只有活化ERK2的化疗药物可以诱导Shh下降,引起化疗脱发,再次证明ERK2负调控Shh信号。为了更深入的研究调控机制,我们对Shh基因前面的非编码区进行同源比对,结合ATAC-seq数据,筛选出距离Shh起始172K,333K,447K,542K,619K五个可能调控毛发生长发育的Shh增强子本研究确立了MAPK-Shh信号在化疗脱发中的关键作用,不仅加深了对化疗脱发机制的了解,为解决化疗脱发提出了新的见解,而且为探索调控毛发生长的Shh增强子提供了研究方向。
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