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他莫昔芬（Tamoxifen,TMX）是一种抗雌激素药物,用于治疗和预防各个阶段的雌激素依赖性乳腺癌。但是,他莫昔芬具有非常明显的肝毒性,长期使用他莫昔芬会引起肝脏损伤。蛇床子素是从药用植物蛇床子中分离出来的天然香豆素,具有抗炎、抗肿瘤、抗凋亡、抗血栓形成以及抗血小板聚集等活性。有文献报道蛇床子素对于肝脏损伤具有保护作用。在本研究中,我们探讨了蛇床子素对他莫昔芬诱导的小鼠急性肝损伤的保护作用及其机制。我们发现,单独给予小鼠腹腔注射他莫昔芬（90 mg/kg）导致显著的肝损伤和氧化应激。提前24小时给予蛇床子素明显减轻他莫昔芬导致的肝损伤,表现为小鼠血清中丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）活性下降,且与蛇床子素的剂量呈相关性。蛇床子素预处理减轻他莫昔芬导致的氧化应激,表现为谷胱甘肽（GSH）水平升高,同时丙二醛（MDA）、过氧化氢（H2O2）和脂质过氧化物（LPO）水平降低。蛇床子素显著增强抗氧化基因（GPX1,SOD2,GCL-C,G6PDH）的表达,并且抑制了促氧化基因（NOX2,ACOX）的表达。此外,蛇床子素抑制了炎性细胞因子的表达水平,减少他莫昔芬的代谢活化,并促进他莫昔芬的清除。进一步研究发现,蛇床子素显著增加小鼠肝脏中环磷酸腺苷（cAMP）和环磷酸鸟苷（cGMP）水平,但是,抑制cAMP依赖的蛋白激酶（PKA）或cGMP依赖的蛋白激酶（PKG）并不影响蛇床子素的肝保护作用。Western Blot检测显示,他莫昔芬导致小鼠肝脏中P38发生显著磷酸化,蛇床子素预处理明显抑制了P38的磷酸化。给予小鼠P38抑制剂SB203580预处理,显著抑制他莫昔芬诱导的ALT和AST活性的增加,减轻氧化应激水平,并逆转他莫昔芬引起的基因表达改变。此外,我们发现,给予小鼠谷胱甘肽（GSH）抑制剂亚砜胺（BSO）预处理后,蛇床子素对他莫昔芬肝毒性的保护作用被部分逆转。与此一致的是,N-乙酰半胱氨酸（NAC）预处理可显著抑制他莫昔芬诱导的ALT和AST活性增加。但是,BSO和NAC对P38的磷酸化水平均无明显影响。综上所述,我们的研究结果表明,蛇床子素通过抑制P38的激活减轻他莫昔芬诱导的氧化应激,从而对他莫昔芬诱导的肝损伤起保护作用。