【摘 要】
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喹喔啉(quinoxaline)是一类含有苯环与吡嗪环的含氮杂环化合物,其衍生物具有抗肿瘤、抗菌和抗HIV-1等多种生物活性,在医药、农药、染料及光电材料等方面有着广泛的应用.苯并
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喹喔啉(quinoxaline)是一类含有苯环与吡嗪环的含氮杂环化合物,其衍生物具有抗肿瘤、抗菌和抗HIV-1等多种生物活性,在医药、农药、染料及光电材料等方面有着广泛的应用.苯并五元杂环(包括苯并咪唑环、苯并噁唑环、苯并噻唑环等)化合物也是一类具有广泛生物活性的杂环化合物,比如抗肿瘤、抗菌、抗炎、抗病毒及拓扑异构酶抑制剂等.其中,拓扑异构酶Ⅰ(Topo Ⅰ)是抗肿瘤化合物作用的重要靶点之一,靶向Topo Ⅰ的抗肿瘤药物如喜树碱及其衍生物,在临床上已经得到比较广泛的应用.由于喜树碱及其衍生物存在代谢不稳定、抗癌谱较窄及毒性大等,特别是对喜树碱及其衍生物的耐药性越来越严重,使得寻找新的非喜树碱类抗肿瘤新化合物,成为当前抗肿瘤新药研发的重要研究领域.考虑到很多苯并五元杂环类化合物表现出很好的Topo Ⅰ抑制活性及喹喔啉环在新药研发上的重要应用,根据课题组前期构建的Topo Ⅰ的药效团模型,通过将喹喔啉环和苯并五元杂环两个优势结构单元的组合,设计合成了21个新的喹喔啉类化合物.目标化合物均用1H NMR、13C NMR和HRMS等进行结构表征和确认.对化合物的体外抗肿瘤活性筛选结果表明,部分化合物对常见的癌细胞株都具有良好的体外生长抑制活性,其中化合物8a,8e对MGC-803细胞株的体外增殖抑制的IC50分别达1.49±0.18和2.93±0.47 μM,优于阳性对照物10-羟基喜树碱.本论文用流式细胞术检测了化合物8a对MGC-803细胞株的细胞周期、凋亡、线粒体膜电位变化及细胞内ROS和钙离子浓度的影响,结果表明化合物8a可将细胞周期阻滞在G2期,使细胞内线粒体膜电位降低,提高活性氧(ROS)及钙离子浓度并诱导细胞凋亡.Western blot实验结果表明,化合物8a可明显下调bcl-2和bcl-xl等促凋亡蛋白的表达水平,同时上调 bax,bak,bim,caspase-3,caspase-9,Cytochrome c,Cyclin B1 和 P21蛋白的表达.除了细胞实验,还用琼脂糖凝胶电泳实验研究了化合物8a与pBR322质粒DNA和与DNA/TopoⅠ的相互作用.实验结果表明,化合物8a可显著抑制Topo Ⅰ对DNA的催化解旋作用,而与DNA没有表现出明显的相互作用.
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